Londen 1969 - 2 'in ruste' (werkloos en terecht) zijnde acteurs, Withnail en Marwood, moe van de afwas, gekke drugs dealers en psychotische Ieren, besluiten om hun Londense flatje achter te laten voor een vakantie op het Engelse platteland, in het buitenhuisje van Withnail's oom Monty.
Craig en Smokey zijn twee vrienden uit Los Angeles, die op een vrijdagmiddag op hun veranda hangen, rokend en drinkend, op zoek naar iets te doen. Als ze de dope van een drugsdealer op roken, moeten ze snel op zoek naar 200 dollar. In die tijd roken ze veel wiet, worden ze overvallen en beschoten.
Jenko en Schmidt zijn twee jonge agenten die een undercover opdracht krijgen om te infiltreren op een High School. De twee zijn inmiddels uiteraard ouder dan de studenten, maar gelukkig zien ze er jong genoeg uit om voor 'student' door te kunnen. Om niet teveel op te vallen voor deze opdracht moeten ze nog wel bij hun ouders thuis wonen,. Eenmaal begonnen krijgt het duo al snel te maken met Eric, die zijn eigen drugshandel lijkt te runnen.
Tum, een jonge Thaise vrouw, werkt als secretaresse bij een bank. Als gevolg van een plotselinge economische crisis wordt ze van de ene dag op de andere op straat gezet. Geschokt gaat Tum naar huis, waar ze zelfmoord overweegt.
Wanneer Frank D’Arbo (Rainn Wilson) zijn ex-verslaafde vrouw (Liv Tyler) verliest aan de aantrekkelijke drugdealer Jacques (Kevin Bacon) zit hij in zak en as. Maar wanneer hij door de hand van God geraakt wordt, besluit D’Arbo terug te vechten onder de vermomming van een superheld genaamd Crimson Bolt. Als hij zijn vrouw wil terugkrijgen, zal hij zich een weg naar de top van de criminele wereld moeten vechten. Wanneer hij als Crimson Bolt naam begint te maken voegt de jonge lokale stripverkoopster Libby (Ellen Page) zich bij hem als z’n seksueel geladen hulpje, Boltie.
Jackie is de gastheer van een populair kookprogramma op TV. Hij krijgt een videoband in handen die bewijzen bevat die een stel drugsdealers achter slot en grendel kan doen belanden. De dealers willen de band terug, tegen elke prijs. Een stel afpersers wil de band ook hebben om de criminelen te kunnen uitmelken. Om hem onder druk te zetten wordt zijn vriendin ontvoerd. Hij heeft geen keus: hij moet terugvechten.
Wanneer Woody erachter komt dat zijn beste vriend met zijn vriendin naar bed is geweest, daagt hij hem uit voor een duel en neemt hij hun vriendengroep mee over de grens naar een mysterieus en prachtig landgoed.
Politieman Jack Cates wordt weer samengebracht met de crimineel Reggie Hammond die nog maar een paar dagen in de cel hoeft door te brengen voordat hij weer een vrij man is. Samen moeten ze op zoek gaan naar de gewetenloze drugdealer 'The Iceman'. Ook dit keer hebben de twee mannen maar 48 uur de tijd om hun taak te volbrengen.
In een luxueus skigebied in de Rocky Mountains, is de lokale politie niet veel actie gewend. Hier komt verandering in als de zoon van hardwerkende sneeuwruimer Nels Coxman, vermoord wordt door de flamboyante drugsbaron Viking.
Patience Portefeux is een onderbetaalde, maar overwerkte tolk Frans-Arabisch die, in opdracht van de narcoticabrigade, toezicht houdt op het telefoonverkeer. Wanneer ze tot de ontdekking komt dat ze de moeder van een drugsdealer persoonlijk kent besluit ze de dealer te helpen. Patience maakt gebruik van haar voorkennis en connecties bij de politie om haar eigen netwerk uit te bouwen. Al snel krijgt ze de bijnaam Mama Weed.
Twee vrienden met eenvoudige winkelbaantjes houden ervan om rare capriolen uit te halen en lol te trappen. Ze maken de vreemdste dingen mee bij hun pogingen de hiphopvoorstelling van hun leven bij te wonen in het zuiden van de VS. Ze gebruiken de nodige drugs en niets loopt volgens plan...