Sabrina is de jonge dochter van de chauffeur van de familie Larrabee. Ze is al haar hele leven verliefd op David Larrabee, die haar echter al jaren negeert. Wanneer Sabrina een paar jaar naar Parijs gaat keert ze terug als een aantrekkelijke vrouw, waardoor ze de interesse van David al snel weet te trekken.
Robert (Ewan McGregor) is een schoonmaker, maar hij droomt van een minder gewoon leven. Hij schrijft een boek, waarvan hij hoopt dat het ooit succesvol zal zijn. Celine (Cameron Diaz) is de dochter van zijn baas. Ze heeft het makkelijk, maar verveelt zich en ook zij wil een interessanter leven. In de hemel krijgen de engelen O'Reilly (Holly Hunter) en Jackson (Delroy Lindo) de opdracht om de twee verliefd op elkaar te laten worden.
Amerika! Gebouwd op een betere pil. Karly Hert heeft de afgelopen tien jaar drugs verkocht. Juridisch welteverstaan. Karly is een farmaceutisch vertegenwoordiger. Ze verkoopt pillen aan artsen. Ze verdient veel geld. Ze heeft een auto van de zaak. Ze heeft een mooie vette onkostenrekening. Maar er zit een groeiende put in Karly's maag. Er klopt iets niet achter de schermen bij big pharma. Gebaseerd op het decennium van de regisseur die rechtstreeks voor de industrie werkte.
Anderson (Jason Biggs) is helemaal klaar om zijn hart aan zijn perfecte vriendin te geven, maar daar blijkt het hare niet tegen opgewassen. Ze overleeft zijn ultiem romantische huwelijksaanzoek niet en laat Anderson gebroken achter. Zijn beste vriend Ted (Michael Weston) drukt 'm een jaar later op het hart dat het nu wel weer tijd is om te gaan daten. Dat advies ziet Anderson niet helemaal zitten; hij wil die lastige fase het liefst maar overslaan. Midden in de lunchroom waar ze zitten vraagt hij daarom de eerste vrouw die hij ziet, serveerster Katie (Isla Fisher), ten huwelijk. Zij kan ook wel een twist in haar leven gebruiken en zegt direct dolblij 'ja'!
Wanneer Judith Adam vindt na zijn zelfmoordpoging, gaan ze op zoek naar hun jeugdverblijf in de Californische woestijn. Home Again is een donker-humoristisch verhaal over twee vreemde vrienden die verder gaan nadat het leven uit elkaar is gevallen.