Centrado no filhote chamado Fluke (voz de Sam Gifaldi, e atuado por Golden Retrievers), que tem memórias flash e sonhos de uma vida humana. Ele foi criado por uma mulher sem-teto chamada Bella (Collin Wilcox Paxton), que o nomeou Fluke. Depois da morte da Bella por velhice e pobre condições, e se torna amigo de um cão chamado Rumbo (voz de Samuel L. Jackson). Durante esse tempo que ele amadurece e se torna um cão adulto (agora dublado por Matthew Modine), e ele eventualmente descobre que ele era um louco por trabalho chamado Thomas P. Johnson (também atuado por Matthew Modine) que morreu em um acidente de carro. Então ele vai em busca de sua antiga família para protegê-la do homem que o matou.

Numa certa manhã uma equipa de uma estação de rádio em Pontypool (Canadá) começa a receber relatos impressionantes do que está a acontecer com os seus ouvintes, sangrentos incidentes de violência ocorridos na cidade. Como esta história se desenvolve, o pessoal do rádio logo percebe que a violência que se espalha pela comunidade de Pontypool deve-se a um vírus que não se espalha pelo ar nem pelo sangue mas sim pela simples linguagem. Isto afecta como é claro a pequena equipa de rádio alojada na cave da igreja de Pontypool.

Bella volta a estar no centro do perigo quando Seattle é devastada por uma série de mortes misteriosas e uma vampira rancorosa continua a persegui-la em busca de vingança. É neste cenário que terá de escolher entre o amor por Edward e a amizade com Jacob, sabendo que a sua decisão irá inflamar a eterna batalha entre vampiros e lobisomens.