Reese Witherspoon har hovedrollen i denne opløftende romantiske komedie. David (Mark Ruffalo) flytter ind i en ny lejlighed og glæder sig til at være herre i eget hus. Så dukker Elizabeth (Reese Witherspoon) op og påstår, at hun bor i lejligheden, men forsvinder ud i den blå luft lige for øjnene af David. Han er overbevist om, at hun er et genfærd. Hun er overbevist om, at hun er levende. Mens de forsøger at finde sandheden om Elizabeths fortid, udvikler deres forhold sig fra modvilje til romantik. Jon Heder (Napoleon Dynamite) er også på rollelisten.

De voksne søskende Wendy og Jon har ikke den fjerneste lyst til at blive mindet om deres problematiske opvækst. Så det passer dem temmelig dårligt, da de får at vide, at deres far er ved at blive dement. De to neurotiske søskende tvinges til at bo under samme tag for første gang siden deres barndom. Og tage sig af den far, som de har frygtet og undgået i så mange år.

Hele den pukkelryggede familien Portokalos bekymrer sig om Toula, som netop har rundet 30 – og stadig er ugift. Toula danser Zorbas dans i sine forældres græske restaurant og med stanken af hvidløgsbrød hængende ved sig sværger hun, at det er tid at komme videre i livet. Da hun, til familiens store fortrydelse, får et job i tantens rejsebureau, møder hun Ian Miller, som hun umuligt kan præsentere for sin far: Ikke nok med at Ian er udlænding, han er også vegetar!

Ethan Learner er collegeprofessor og har det hele: En dejlig hustru og to skønne børn. Men en dag bliver familiens liv brutalt slået i stykker. Learners 10-årige søn bliver offer for en flugtbillist og mister livet. Flugtbillisten hedder Dwight Arno, og han har en jævnaldrende søn. Også hans liv er forandret for evigt.

På vej hjem fra jagt, kører familien Henderson ind i hvad der, til deres store overraskelse, viser sig at være en Bigfoot. I den tro at han er død tager de ham med hjem, men han liver i den grad up. Og langt fra at være et farligt monster, så er han ret så venlig, og bliver snart en del af familien.

I slutningen af 1960’erne fik Vinnie og Suzette tilnavnet The Banger Sisters på grund af deres mere end kærlige omgang med alt, hvad der kunne krybe og gå af rockstjerner. To årtier senere har Vinnie skiftet navn til Lavinia og lever et respektabelt middelklasseliv, mens Suzette er stadigvæk til fest og ballade. Da Suzettes verden bryder sammen, opsøger hun sin gamle veninde for at søge hjælp. Det bliver begyndelsen til genforeningen af The Banger Sisters.