L'any 2035, el condemnat James Cole es proposa de mala gana per ser enviat en el temps per descobrir l'origen d'un virus mortal que va acabar amb gairebé tota la població de la terra i va obligar els supervivents a entrar en comunitats subterrànies. Però quan Cole és enviat per error al 1990 en lloc del 1996, és arrestat i tancat en un hospital psiquiàtric. Allà coneix la psiquiatra Dra. Kathryn Railly i el pacient Jeffrey Goines, fill d'un famós expert en virus, que pot tenir la clau del misteriós grup canalla, l'Exèrcit dels 12 Micos, que es creu que és el responsable de desencadenar la malaltia assassina.
A San Francisco, un estrany personatge anomenat Louis de Pointe du Lac decideix explicar-li la seva vida a en Daniel Malloy, un jove i ambiciós periodista a la recerca de la història de la seva vida. Li parla de com, després de perdre traumàticament la seva esposa i filla, fa més de dos-cents anys, va conèixer en Lestat de Lioncourt, un vampir del sud dels Estats Units, que el va convertir en un dels seus. I de com va intentar introduir-lo en la seva vida cruel i amoral.
El comte Dràcula abandona els Carpats i es trasllada a Londres, portant-se com a servent a un comptable. Un cop instal·lat, s'enamora d'una jove que ja està promesa. Comença a visitar-la a les nits i va bevent la seva sang a poc a poc per convertir-la així en la seva dona. Però el malestar que pateix la noia alerta la seva família, que busca l'ajuda del doctor Van Helsing.
Una nova raça de vampirs ha sorgit de la foscor. Estan entre nosaltres, aguaitant, assedegats de sang a la recerca de noves víctimes. Una guerra silenciosa entre vampirs i humans ha esclatat. Una organització secreta ha estat designada per netejar el món d'aquesta amenaça. Entre els seus millors agents es troba una misteriosa noia anomenada Saya, el seu caràcter fred i calculador la converteix en la millor caçadora de vampirs. Per tot això ha estat escollida per dur a terme una perillosa missió: infiltrar-se en una base militar nord-americana situada a Japó i investigar si la sèrie de misterioses morts ocorregudes recentment tenen relació amb els vampirs.
Els vampirs es troben en guerra amb els homes-llop des de fa segles. Finalment sembla que el retrocés dels licantrops és imparable, tot i les seves noves armes de tecnologia avançada. Selene, una agent de la mort, descobreix un complot dins dels vampirs per fer-se amb el control del clan.