Tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog hebben de gunfighter Blondie (‘The Good’) en de gezochte Mexicaanse outlaw Tuco (‘The Ugly’) een deal gesloten: Blondie levert Tuco aan een sheriff uit, strijkt de hoge beloning op, redt hem dan op het nippertje van de strop en slaan vervolgens op de vlucht.
John T. Chance, sheriff in een klein stadje in het Wilde Westen, heeft een moordenaar in de gevangenis gezet. Hij is echter bang dat de invloedrijke broer van de schurk hem komt bevrijden.
Senator Ransom Stoddard keert terug naar het stadje Shinbone in het Wilde Westen om de begrafenis van een oude vriend bij te wonen. Tegen een journalist, die zich afvraagt wat de senator hier doet, vertelt hij hoe hij zijn carrière begon als 'The Man Who Shot Liberty Valance'.
Een vreemdeling rijdt vanuit de hete woestijn een klein stadje in het Wilde Westen binnen. De mensen zijn bang voor hem en 3 mannen proberen hem te doden, maar zijn niet succesvol. Hij besluit toch maar te blijven en huurt een kamer.
De film vertelt de geschiedenis van de uitbreiding van de Verenigde Staten richting het westen, verteld vanuit het perspectief van één van de pioniersfamilies. Zebulon Prescott neemt in het begin van de 19e eeuw zijn familie mee uit New York. Zijn kinderen en kleinkinderen bereiken uiteindelijk na jaren van oorlog en andere ellende de Westkust.
Billy Carson, op zoek naar veedieven, vermoordt Bradley in een vuurgevecht. Gearresteerd, acht de rechter hem onschuldig, maar zet hem toch gevangen. Als het diefstallen weer beginnen, wordt hij vrijgelaten en doet hij zich voor als een Mexicaanse veekoper in de hoop de daders in de val te lokken.
John Tunstall haalt uitschot van de straat om deze een tweede kans te geven. Hij leert ze lezen, schrijven en zich aan te passen. Hier tegenover staat dan dat ze voor hem moeten werken op zijn ranch. Tunstall bezit een groot stuk grond en concurreert met ene Murphy in het handelen van vee. Op een dag wordt Tunstall neergeschoten door Murphy's mannen. De jonge werklieden van Tunstall zijn uit op wraak, en worden deputy sheriffs. Ze houden zich alleen niet lang aan de wet en vermoorden de moordenaars van Tunstall. Dit is tegen de wet en zo worden ze vogelvrij verklaard.
Jesse James en zijn vrienden komen terug van de afgelopen oorlog en willen zich vestigen in het stadje Liberty. Daar blijkt dat, voor de aanleg van een spoorweg, men voor weinig geld de grond van de boeren wil kopen. Omdat deze niet toegeven, worden hun huizen in brand gestoken. Dat is het begin van een nieuwe oorlog, waarin de James-Younger bende er alles aan doet, om de bouw van de spoorweg tegen te gaan.
Henry Moon wordt gevangen genomen voor het plegen van een overval. Hij ontdekt dat er een wet is in het kleine stadje waar hij is gepakt, dat elke niet getrouwde vrouw hem kan redden van ophanging door met hem te trouwen. Julia Tate zoekt een man om haar te helpen met haar mijn en trouwt met hem.
Een outlaw-bende probeert de heropening van een mijn tegen te houden terwijl ze op zoek zijn naar het geld dat daar is achtergelaten door de beroemde outlaw Dusty Morton. Na een afwezigheid van tien jaar is Morton blijkbaar weer verschenen en Steve arriveert om hem te zoeken. Hij vindt zijn zoon die zich ook afvraagt of zijn vader nog leeft. Nu de bende kort achter hem aan zit, komt de Durango Kid in actie en probeert Steve erachter te komen wie de echte Dusty Morgan is.
De beroemde outlaw wordt overgehaald om nog een bankoverval te plegen.
Tijdens zijn zoektocht naar de moordenaar van zijn vriend verijdelt een voormalige outlaw (Tim McCoy) een overval en wordt hij politieagent.
Het verhaal van een van de grootste outlaw-legendes van het oude westen, Jesse James. Nadat hij uit gevangenschap is ontsnapt, is Jesse op de vlucht met nog een score in zijn hoofd voordat hij voorgoed verdwijnt.