El fiscal de Nova Orleans, Jim Garrison, va reobrir el cas de l'assassinat del president dels Estats Units John F. Kennedy i va presentar càrrecs contra algunes persones. Després d'entrevistar nombrosos testimonis de Dallas i persones relacionades amb els fets, va mantenir la tesi que el magnicidi va ser fruit d'una conspiració en què podrien haver intervingut l'FBI, la CIA i el mateix vicepresident Lindon B. Johnson.
Hollywood, 1947. Eddie Valiant, un detectiu de poca muntanya, ha estat contractat per trobar proves que demostrin que Marvin Acme, magnat del negoci dels articles de broma i propietari de Toontown, està rondant Jessica Rabbit, dona fatal i esposa de la superestrella del Marron Cartoon, Roger Rabbit. Quan Acme apareix assassinat, totes les proves apunten a Roger, i el sinistre i ambiciós Jutge Doom està decidit a condemnar-lo com sigui. Roger suplica a Valiant que l'ajudi a trobar el veritable culpable, però l'assumpte s'anirà complicant a mesura que Eddie va descobrint, escàndol després d'escàndol, que la mateixa existència de Toontown corre perill.
La pel·lícula, basada en la popular sèrie de televisió dels anys 70, explica la història de Natalie, Dylan i Alex, tres investigadores privades d'elit que treballen per un home misteriós a qui anomenen Charlie. Els tres àngels de Charlie busquen un home que han segrestat. Es tracta de Knox, un geni de la informàtica.