100人斬りの異名を持つ万次は、わなによって妹を失い、謎の老人に永遠の命を与えられる。死ぬことのできない無限の体となった今、斬られた傷は自然に治るが、剣術の腕は落ちていた。ある日、孤独な万次の前にあだ討ちを頼みたいという少女・浅野凛が現れる。彼女の願いを聞き入れた万次は、凛と共に剣客集団・逸刀流の首領である天津影久の命を狙う。

他界した母を復活させるべく錬金術でタブーとされる“人体錬成”を試みたエドワードとアルフォンスの兄弟。錬成は失敗に終わり、エドワードは左脚を、アルフォンスは体全体を喪失するが、エドワードは自分の右腕と引き換えにアルフォンスの魂を鎧に定着させる。数年後、エドワードはなくした体の器官に機械鎧（オートメイル）を装着し国家錬金術師となり、“鋼の錬金術師”と呼ばれていた。兄弟は失ったものを取り戻すため、“賢者の石”を探す旅に出る。