Henry Hill wil al van jongs af aan bij de maffia. Gangster Jimmy 'The Gent' Conway staat in hoog aanzien bij zijn misdaadcollega's. Hij neemt de jonge Henry onder zijn hoede en leert hem alle fijne kneepjes van het gangstervak.
1994, New York. Léon is huurmoordenaar van beroep. Hij observeert het komen en gaan van de inwoners van een gebouw. Op dezelfde verdieping van Léon woont er een gezin waarvan de vader drugshandelaar is.
Bud Baxter heeft als medewerker van een verzekeringsmaatschappij moeite om het hoofd boven water te houden. Hij verzint een snelle manier om hogerop te komen: zijn appartement verhuren aan de hoge bazen, waar ze vervolgens hun vriendinnetjes mee naar toe kunnen nemen.
Na een explosie in een haven vertelt ooggetuige Verbal Kint aan de politie hoe het allemaal zo ver is gekomen. Via flashbacks zien we hoe vijf criminelen bij elkaar gebracht werden bij een "line-up". Ze besluiten hierna samen een overval te plegen.
Joel is er nogal van ondersteboven dat zijn vriendin Clementine al haar herinneringen aan hun nogal tumultueuze relatie heeft laten wissen. Wanhopig neemt hij contact op met de uitvinder van het bewuste proces, Dr. Howard Mierzwiak, om zo Clementine uit zijn eigen geheugen te laten verwijderen.
De oorlogsveteraan Travis Bickle werkt als taxichauffeur. Hij is een eenzame man die geobsedeerd is door pornografie en geweld. Zijn leven gaat steeds verder neerwaarts, en hij verliest zichzelf langzaam in zijn paranoia.
Komiek Rupert Pupkin koestert een grote droom: hij wil koste wat het kost een gastoptreden versieren in de talkshow van zijn idool Jerry Langford. Daarom probeert hij steeds in contact te komen met hem, doch de man wijst hem steevast af omdat hij niet in hem gelooft.
Isaac, 42, is al twee keer gescheiden en heeft een verhouding met Tracy die nog maar 17 is. Isaac's vriend Yale heeft een buitenechtelijke relatie met Mary. Wanneer Isaac en Mary elkaar ontmoeten zijn ze elkaars tegenpolen maar ze blijken elkaar ook goed aan te vullen.
Alvy Singer is een van Manhattan's briljanste humoristen maar in de liefde kan hij wel wat hulp gebruiken. Die krijgt hij van zijn beste vriend, die hem introduceert bij nachtclubzangeres Annie Hall.
Drie wetenschappers verliezen hun baan bij de universiteit van New York, waar ze het occulte bestudeerden. Ze besluiten om zich voortaan te verhuren als Ghostbusters, en zich bezig te gaan houden met het vangen van allerlei soorten spoken en geesten.
De antisemitische en conservatieve fabriekseigenaar Victor Pivert is bij toeval getuige van de mislukte aanslag op een Arabische revolutionair. Om te ontsnappen aan de achtervolgers van de Arabische geheime dienst verkleden hij en de revolutionair zich als een rabbijn en zijn metgezel. Pivert en de Arabier Slimane worden nu aangezien als rabbijn Jacob en zijn secretaris, twee in Amerika wonende geestelijken die in Frankrijk worden verwacht.
Harry en Sally ontmoetten elkaar wanneer zij hem een ritje geeft naar New York nadat ze allebei geslaagd zijn. Ze gaan allebei het leven door zoekende naar de juiste partner ook zien ze elkaar af en toe.
Een Oost-Europeaan, Viktor Navorsky, bezoekt New York. Wanneer hij op Kennedy Airport is aangekomen breekt er in zijn thuisland oorlog uit. Hij kan niet terugvliegen en mag met zijn huidige papieren de VS niet in. Viktor improviseert en maakt van Kennedy Airport maandenlang een tijdelijk thuis, waar hij de mensen bekijkt en verliefd wordt op stewardess Amelia.
Agenten Kay en Jay zijn lid van een top-secret organisatie die in het leven is geroepen om de buitenaardse wezens op aarde in de gaten te houden. Als een buitenaardse terrorist dreigt enkele zonnestelsels te vernietigen, moeten ze in actie komen.
Bree is een conservatieve transseksueel. Ze werkt hard en spaart elke cent om de laatste operatie te kunnen betalen, die van haar eindelijk een echte vrouw zal maken. Dan krijgt ze een telefoontje van een zekere Toby, die haar zoon blijkt te zijn, veroorzaakt door een onhandig avontuurtje. Toby blijkt ook nog eens in de gevangenis te zitten in New York. Bree gaat op aanraden van haar therapeute dan toch maar naar New York om haar zoon op te halen. Deze heeft geen enkel idee hoe de vork in de steel zit en Bree besluit dat voorlopig maar zo te houden.
Een paardrijdend tienermeisje wordt geschept door een truck. Om zowel de gewonde dochter als het gewonde paard te genezen, neemt haar moeder haar mee naar Montana om daar met behulp van een "paardenfluisteraar" het paard te laten genezen. De moeder wordt verliefd op hem.
Na zijn ontdekking wordt de jonge graffiti-kunstenaar Jean Michel Basquiat direct bestempeld als een van de grootste talenten van de New Yorkse kunst-scene. Hij treedt toe tot de kleine kring van vertrouwelingen rond Andy Warhol. Zijn schilderijen vinden grif aftrek bij belangrijke musea en kunstverzamelaars, en de media storten zich vol overgave op de eerste zwarte kunstenaar die succes heeft in de voornamelijk door blanken gedomineerde kunstwereld. Maar terwijl zijn ster blijft rijzen, buigt Basquiat steeds verder onder het juk van zijn eigen succes. Zijn leven krijgt een fatale wending als hij zijn uitvlucht zoekt in het gebruik van alcohol en drugs.
Na een onstuimige romance trouwt een erfgename van een groot fortuin met een man, waarvan zij achteraf moet bekennen, dat ze weinig van hem weet. Ze begint geleidelijk aan te denken dat hij gestoord is en haar wil vermoorden.
Er is vier jaar verstreken sinds de agenten een grote ramp hebben weten te voorkomen, en Kay is sindsdien begonnen aan een simpel burger-leven. Jay, die nog steeds voor de overheidsinstelling Men In Black werkt, ontdekt dat het Kylothiaanse monster Serleena, vermomd als lingerie-model, een kwaadaardig plan heeft gesmeed. In een race tegen de klok moet Jay zorgen dat Kay weer terug keert naar zijn oude baan, ondanks dat hij zich hier niets van herinnert, om zo samen de vernietiging van de Aarde te voorkomen.