Riggs en Murtaugh hebben in Lethal Weapon grondig de pest aan elkaar. Maar ze zijn collega's en in hun vak bovenbazen! Gibson is een keiharde, blanke moordmachine... Glover een bezadigd huisvader, die zich voortdurend 'te oud' vindt.
Daniel is nieuw in de stad, en wordt gepest door de plaatselijke 'bullies', die allemaal bekend zijn met karate. Vastbesloten om voor zichzelf op te komen besluit Daniel om zichzelf karate te leren, tot hij ontdekt dat er een karate-meester in zijn flat woont. Mr. Miyagi stemt toe om Daniel te trainen, en hij leert hem dat er meer is dan het gebruiken van geweld.
De politiemannen Martin Riggs en Roger Murtaugh zijn terug. Deze keer komen ze in aanraking met een Afrikaanse diplomaat die gebruik maakt van zijn diplomatieke onschendbaarheid om zijn criminele activiteiten ongestraft te kunnen uitvoeren.
Martin Riggs komt eindelijk de vrouw van zijn leven tegen; de mooie en ruige Lorna Cole, die ook bij de politie zit. Samen met haar en zijn trouwe partner Murtaugh gaan ze op zoek naar een corrupte politieman die met een wapensmokkel bezig is. Als Murtaugh’s familie dan ook nog wordt bedreigd wordt het pas echt serieus.
De rechercheurs Martin Riggs, Roger Murtaugh en Lorna Cole zijn terug, samen met de hyperactieve Leo Getz. Het viertal wordt ditmaal bijgestaan door assistent-rechercheur Lee Butters in hun onderzoek naar de mensensmokkel die georganiseerd wordt door een Aziatische misdaadorganisatie. Ze worden al snel geconfronteerd met Wan Sing Ku, de harde man in de organisatie. Dan blijkt al snel dat het oprollen van deze Chinese maffia-bende een zware, dodelijke klus zou kunnen worden voor Riggs en Murtaugh.
Lincoln Hawk is vrachtwagenchauffeur. Hij heeft heel wat aan zijn hoofd want hij moet zijn zoontje Michael gaan halen, die sinds zijn geboorte niet meer heeft gezien. Michael's moeder, de ex-vrouw van Lincoln, ligt op sterven en Lincoln moet nu zorg dragen voor zijn zoon. Lincoln's ex-schoonvader ziet dat helemaal niet zitten.
Door de week zwijgen de motoren op het circuit. Maar in het weekend breekt de dag des oordeels aan. Dan denderen de stockcars over de baan met een snelheid van 300 km per uur. Cole Trickle heeft zijn zinnen gezet op de overwinning in een van de zwaarste autoraces van de wereld: de Daytona 500. Maar voor het zover is heeft Cole nog het een en ander uit te vechten met zijn teambaas Harry Hogge.