Meer dan een jaar na de gebeurtenissen in het vorige deel wordt Miles Morales onverwachts bezocht door zijn vriendin Gwen Stacy. Al gauw wordt hij meegezogen in een missie om alle universums te redden van de Spot, een gevaarlijke maar onervaren tegenstander, die een catastrofale ramp kan veroorzaken. Miles en Gwen reizen samen door het multiversum en ontmoeten hun beschermers, een groep Spider-People die bekend staat als de Spider-Society, geleid door Miguel O'Hara.
Op Halloween zullen Eric en Shelly gaan trouwen. Op de avond ervoor, Devil's Night, worden ze in hun huis door een bende aangevallen. Eric wordt neergeschoten en uit het raam gegooid; Shelly wordt verkracht en overlijdt later in het ziekenhuis.
Julius Caesar gaat bij wijze van alternatief plan over tot een weddenschap met de Galliërs, waarbij Asterix en Obelix twaalf opdrachten moeten uitvoeren. Als ze daarin slagen, zal Caesar het Romeinse Rijk opgeven, maar als ze falen, moeten de Galliërs zich overgeven.
Als een discussie tussen Caesar en Cleopatra over de Egyptische bouwkunst uitmondt in een weddenschap, geeft Cleopatra een vooraanstaande Egyptische architect de opdracht een paleis voor Caesar te bouwen. Omdat de Romeinen de bouw echter dwarsbomen, roept de architect de hulp van Asterix en Obelix in.
Multimiljardair en geniale uitvinder Tony Stark, wordt zes maanden, nadat hij zijn identiteit als 'Iron Man' heeft onthuld, opnieuw gedwongen zijn krachten te bundelen. Nu de wereld bewust is van het feit dat Tony 'Iron Man' is, wordt hij door zowel de pers als de regering onder druk gezet om zijn uitvinding en technologie met het Amerikaanse leger te delen. Tony weigert informatie te onthullen, omdat hij bang is dat het in de verkeerde handen terecht zal komen. Met Pepper Potts en James "Rhodey" Rhodes aan zijn zijde, smeedt Tony nieuwe plannen en moet hij het opnemen tegen nieuwe, duistere en gevaarlijke machten. Het duurt dan ook niet lang voordat de uiterst gevaarlijke Rus Ivan Vanko a.k.a. 'Whiplash' van zich laat horen...
Als de Romeinen Groot-Brittannë binnenvallen, komen Asterix en Obelix hun Britse vrienden, waaronder de neef van Asterix, te hulp door een ketel toverdrank te brengen.
In een poging de Galliërs hun toverdrank te ontnemen, besluiten de Romeinen Panoramix te ontvoeren en hem over de rand van de aarde te gooien. Asterix en Obelix ondernemen een reddingsactie, maar ontdekken tot hun verbazing dat voorbij de Atlantische Oceaan niet het einde van de wereld, maar het continent Amerika ligt.
De jonge Brad Brown keert terug naar zijn oude woonplaats Grover's Bend, waar het hele dorp het druk heeft met de voorbereidingen voor een groot paasfeest. Maar als dan een paar Critter- eieren aangezien worden voor paaseieren en deze vervolgens uitkomen, wordt het dorpje opnieuw geterroriseerd door de kleine hongerige monstertjes uit de ruimte...
Lee Simon, onsuccesvol journalist en wanna-be romancier, probeert op goede voet te komen met beroemdheden. Nadat hij van zijn vrouw Robin gescheiden is, ontmoet hij een hele verzameling rijke en/of mooie beroemdheden, deels door zijn journalistieke activiteiten, deels omdat hij een script in de aanbieding heeft. Maar het leven onder de ´gegoeden´ valt niet altijd mee, is zelfs behoorlijk zwaar en als hij meent succes te hebben leidt dat steeds tot weer een deceptie. Intussen ontmoet Robin een attractieve Tv-producer en zet zo haar eerste stappen in de wereld van glitter en glamour.
Een aan lager wal geraakte privé-detective Rafe Guttman krijgt van de bijbelexperte Katherine Verdoux de opdracht haar vermiste broer Caleb op te sporen. Die raakte verzeild in een bordeel waar vampieren, onder leiding van de roodharige magna mater Lilith (supermodel Angie Everhart), de scherpe plak zwaaien. Het bordeel heeft een mortuarium als fassade en kan alleen bereikt worden na een hallucinante trip met een doodskist.
Overal waar de vijfjarige Dennis komt, laat hij een spoor van vernieling en rotzooi achter en het lijkt wel of zijn buurman, meneer Wilson, er het meest wordt door getroffen. Als blijkt dat zijn beide ouders ver weg moeten voor een zakenreis, moet Dennis logeren bij zijn buren. Dit tot grote tegenzin van meneer Wilson, die een belangrijk avondje in het verschiet heeft met veel gasten.
Garfield reist met Jon naar Engeland en wordt per ongeluk verwisseld met de 'Royal Cat' op Buckingham Palace. Zodoende krijgt hij eindelijk het koninklijke leven waar hij altijd al van heeft gedroomd! Maar er liggen helaas kapers op de kust.
Wanneer de jonge wees Matt Murdock in aanraking komt met radioactief afval zorgt dit er voor dat hij niet meer kan zien. Hij heeft hier echter een 'radar-zintuig' voor terug gekregen. Jaren later is Murdock opgegroeid tot een gerespecteerde advocaat. Hiernaast heeft hij echter een geheime identiteit als Daredevil, de man zonder angst, waarmee hij het onrecht bestrijdt dat hem in de rechtszaal niet lukt.
Kirigi en 'The Order of the Hand' geven Elektra de opdracht om weduwnaar Mark Miller te vermoorden, wiens grootvader jaren terug iets gedaan had wat niet helemaal goed zat. Wanneer Elektra aan Miller wordt voorgesteld door zijn jonge dochter Abby, besluit zij aan Miller's kant te gaan staan en hem te beschermen tegen Kirigi en zijn Ninja Assasins. Of is er misschien toch meer aan de hand met de Millers dan op het eerste gezicht te zien is ?