Buitenaardse wezens wisselen langzaam van plaats met echte mensen - een van de eersten is een jongeman die op het punt staat te trouwen. Langzaam beseft zijn nieuwe vrouw dat er iets mis is, en haar vermoedens worden bevestigd wanneer het vreemde gedrag van haar man zich bij andere stadsmensen begint voor te doen.

Agent Dooley (Belushi), bekend uit de vorige 'K-9' film, en zijn hond Jerry Lee proberen een crimineel op te sporen die hen terroriseert. Omdat ze beide echter uit vorm zijn, moeten ze gedwongen samenwerken met een vrouwelijke sergeant (Tucci) en haar Dobermann Zeus.

Jimmy, een levendige tien jaar oude jongen, woont in het rustige stadje Eagle Rock, Louisiana. Hij woont daar met zijn vader, stiefmoeder en, belangrijker nog, zijn beste vriend, een Duitse herder genaamd Rainy. Als Jimmy's vader een promotie krijgt, moet het gezin verhuizen naar een appartement in New York City, waar een strikt "geen huisdier"-beleid geldt. Niet bereid zijn baasje te laten gaan zonder een gevecht, begint Rainy aan een lange reis naar New York, en gaat zo een uitdagend avontuur tegemoet.