Als een naamloze kameleon (Johnny Depp) uit zijn terrarium vrij komt, staat hij plots midden in de woestijn. Hij was zijn leventje tussen vier ramen toch al zat, maar wat nu? Een buidelrat stuurt hem op weg richting het stadje Dirt, ergens op de grens van beschaving. Daar doet de hagedis zich voor als Rango, een onverschrokken pistoolheld. Het stadje staat door gebrek aan water op het punt van uitdrogen. Het is aan Rango om Dirt van de ondergang te redden.
Ben Stride, een voormalig sheriff uit Silver Springs, die wordt geplaagd door het verlies van zijn vrouw tijdens een overval op een depot van Wells Fargo, jaagt op de zeven mannen die verantwoordelijk zijn voor de dood van zijn vrouw.
Colonel Cord McNally is een Unie-officier die samenwerkt met een paar voormalige rebellen. Ze gaan op zoek naar de verrader die tijdens de burgeroorlog informatie verkocht aan het Zuiden. Hun zoektocht brengt hen naar de stad Rio Lobo waar ze helpen met de het opruimen van de Outlaws, een bende die geleid wordt door de verrader.
Clay is getuige van de zelfmoord van een vriend, die zichzelf van het leven berooft door de relatie die Clay heeft met zijn vrouw. Clay voelt zich schuldig, en besluit niet meer op de seksuele toespelingen van de vrouw in te gaan. Een seriemoordenaar raakt bevriend met Clay, en vermoordt zelfs de zeurende vrouw voor hem, overigens niet op Clay's verzoek. Dat interesseert de politie echter niet, en er wordt een onderzoek ingesteld door een vrouwelijke FBI-agente.
Nadat hij Billy the Kid heeft vermoord, wordt sheriff Pat Garrett meedogenloos achtervolgd door leden van de Kid's bende.
Toen hij 7 was werd zijn vader vermoord. Nu levert Burt Sullivan zijn sheriffster in om de moord te wreken. Zijn jongere broertje Jim volgt hem in zijn spoor, ze zeggen Texas vaarwel om naar Mexico te gaan.
Na 25 jaar gevangenisstraf te hebben uitgezeten wegens diefstal, keert Dean Payton terug naar zijn geboortestad om zijn dochter Sally te zien, die niet weet dat hij haar vader is. Hij raakt bevriend met Cal Yates, de inmiddels semi-gepensioneerde assistent-sheriff die hem oorspronkelijk heeft betrapt, en Chuck Wilson, een jonge boer die oog heeft voor Sally. De gezochte crimineel Al Goss overvalt de plaatselijke bank en ontsnapt, waarbij hij Sally gijzelt. Payton laat zien dat hij nog steeds heeft wat nodig is en vertrekt samen met Yates en Wilson te paard de heuvels in om Goss op te sporen. - Geschreven door Doug Sederberg
Sheriff Pat Garrett is aangenaam verrast als hij hoort dat een oude vriend, Doc Holliday, langskomt. Doc is op zoek naar zijn gestolen paard, wat vervolgens wordt teruggevonden bij Billy The Kid. Verrassend genoeg ontstaat er een vriendschap tussen Doc en Billy, waardoor de vriendschap tussen Pat en Doc gevaar loopt.