Shortbus volgt een groep New Yorkers die balanceren op de tragikomische grenzen van seks en liefde. Alle karakters en hun problemen komen samen in een erotische nachtclub. Een film vol filosofische vragen, vleselijke lusten en onstuimige liefde.
Megan is de 17-jarige dochter van een strenge maar rijke zakenman. Haar moeder is onlangs omgekomen bij een auto-ongeluk, en Megan vermoedt dat haar vader daar verantwoordelijk voor is. Ze krijgt een relatie met Rich, die werkt op een ski-oord, en zij gebruikt hem om haar vader het zwijgen op te leggen.
Na de dood van de paranoïde keizer Tiberius grijpt Caligula, zijn erfgenaam, de macht en stort het rijk in een bloedige spiraal van waanzin en verdorvenheid.
De mooie O wordt door haar vriend Rene meegenomen naar een bizar buitenverblijf, waar zij ingewijd wordt in de wereld van bondage en sexuele perversie. Daarna doet hij afstand van O om daarmee een persoonlijke schuld in te lossen bij zijn stiefbroer, Sir Stephen...
Een professor aan de universiteit lijdt onder een depressie omdat zijn knappe vrouw hem net heeft verlaten voor een andere man. De man wil haar natuurlijk terug en heeft voortdurend erotische dagdromen over haar. Op een dag wordt de man aangesproken door één van zijn studentes, en het meisje begint hem te verleiden. Maar terwijl hij met haar een affaire beleeft, droomt hij nog steeds van zijn eigen vrouw.
Een tienerpaar rijdt rond en improviseert radioprogramma's, volgt nachtelijke stalkers en verkrachters of gluurt naar verschillende seksuele escapades, beschrijft in detail wat ze zien, veinst shock en schreeuwt naarmate de aanvallers gewelddadiger worden.
Martina en Andy zijn gouden iconen van de jetset wiens spel bestaat uit het winnen en breken van zoveel mogelijk harten, waarbij de een wreder en sluwer probeert te zijn dan de ander. Op een dag realiseert Martina zich dat een van haar minnaars het lef heeft om haar te verlaten voor een jonge hersenloze maagd, Angie. Dus geeft ze Andy een wraakzuchtige opdracht: haar nieuwe rivaal op een dwaalspoor brengen. Andy heeft echter ambitieuzere plannen: hij stelt voor om de preutse Christina te verleiden, een jonge pianiste wiens muzikale talent alleen wordt geëvenaard door haar onwrikbare kuisheid. Gefrustreerd daagt Martina Andy uit: als hij slaagt, zal ze eindelijk van hem zijn. Maar wanneer Andy verliefd wordt, veranderen de twee verleidende handlangers in meedogenloze rivalen.