Woody, Buzz, dan mainan Andy lainnya lama tidak dimainkan. Dengan Andy pergi ke kampus, mereka menemukan bahwa mereka tidak sengaja tertinggal di penitipan anak yang kejam. Para mainan harus bersatu untuk melarikan diri dan kembali ke Andy.
Lightning McQueen, mobil balap rookie jagoan yang digerakkan untuk sukses, menemukan bahwa hidup adalah tentang perjalanan, bukan garis finish, ketika dia mendapati dirinya tiba-tiba berbelok di Radiator Springs, kota Route 66 yang mengantuk. Dalam perjalanan melintasi negara ke Kejuaraan Piala Piston besar di California untuk bersaing dengan dua pemain pro berpengalaman, McQueen mengenal karakter offbeat kota.