Regisseur John L. Sullivan wil graag een film maken over armoede (met de titel ' O Brother, Where Art Thou?'), maar zijn producenten wijzen hem er op dat hij daar niets vanaf weet. Daarom kleedt hij zich in oude kleren, en trekt hij zonder geld de wereld in, opdat hij de aspecten van armoede zelf zal ervaren.
Vanaf de ontmoeting tussen de hartstochtelijke Cary Grant en de charmante Katharine Hepburn is elke dag een belevenis in deze perfecte komedie. Charmante, zorgeloze Johnny Case verloofd zich met de mooie Mondaine Julie Seaton. Johnny weet dan nog niet wat hem te wachten staat. Haar welgestelde vader legt beslag op iedere minuut van hun leven, maar Case wil een andere weg bewandelen. Hij laat een oogje vallen op Julie's vrolijke zuster Linda. Wat zal Johnny doen? Trouwt hij Julie voor geld of maakt hij dat 'ie weg komt?
De schrijver wil graag inspiratie opdoen door een medium uit te nodigen een seance te organiseren bij hem thuis. Hij verwacht echter niet dat hij zelf de stem van zijn overleden eerste vrouw hoort.
Dit fantasievolle verhaal begint wanneer Joe Pendleton, die een poging gaat wagen de wereldtitel voor halfzwaargewichten te behalen, ongelukkigerwijs gedood wordt in een vliegtuigongeluk. Al gauw blijkt dat de dood van de arme Joe veroorzaakt is door een misrekening van een gevallen engel.
Nadat de voorvader van Wallace Wooley Jennifer heeft verbrand, heeft een heks en haar vader de hele familie vervloekt; dat hun zonen altijd de verkeerde vrouwen zullen krijgen. In de twintigste eeuw, de avond voor de bruiloft van Wallace met Estelle, komt de heks weer terug om Wallace een liefdesdrank te geven zodat hij op haarzelf verliefd wordt, maar ze krijgt de drank zelf en wordt verliefd op hem.
Dr. Barnaby Fultan is de saaie wetenschapper die aan een verjongingsmiddel werkt, zonder succes. Tot het moment dat de chimpansee waar hij mee werkt, uitbreekt en het laboratorium overhoop gooit en per ongeluk de formule bereidt waar Fultan al jaren naar op zoek is.
Heeft ze het gedaan of niet? Bob Weston, redacteur van een tabloidmagazine, wil weten of Helen Gurley Brown, auteur van 'Sex and Single Girls', in haar boek verslag doet van persoonlijk onderzoek. Om meer te weten te komen, rest hem nog maar één ding: deze vraag persoonlijk onderzoeken!
Manager Dick Harper en zijn vrouw zijn gewend aan hun luxueuze levensstijl. Ze hebben net een duur zwembad in hun huis geplaatst als Dick wordt ontslagen. Ze proberen dan maar een beetje te bezuinigen op de kosten, maar dit wil maar niet lukken. Er zit dan ook niets anders op dan allerlei winkels te gaan beroven, ook al blijkt dit moeilijker dan gedacht.
Homer werkt bij de spoorwegen in het stadje Desert Hole. Hij is zijn saai leventje beu en besluit zijn droom, een bezoek aan het bruisende en levendige New York, te verwezenlijken. Hij neemt echter de verkeerde trein en moet vroegtijdig afstappen.
Schrijver Nick Gardenia wordt gekidnapt uit zijn huis in Californië en gedwongen tot een bankoverval. Nu hij een voortvluchtige is, zoekt hij hulp bij zijn ex, genaamd Glenda.
Vredesrechter Melvin Bush heeft een paar jaar geleden enkele huwelijken gesloten. In verband met zijn verlopen vergunning worden de huwelijken alsnog ongeldig verklaard, waardoor nu blijkt dat vijf echtparen nooit officieel getrouwd zijn geweest.
Een gespannen belastingadvocaat uit New York krijgt zijn leven op één dag op zijn kop wanneer hij wordt gevraagd een pittige en vrijgevochten vrouwelijke ex-gevangene te begeleiden die hem vraagt haar te helpen bewijzen dat ze onschuldig is aan haar misdaad.