בעוד פיטר קוויל מתאבל על האובדן של גמורה, עליו לגייס חזרה את הצוות מסביבו על מנת להגן על היקום וגם על אחד משלהם. אם הם לא יעמדו במשימה זה יהיה סופם של שומרי הגלקסיה כפי שהכרנו אותם.
בפעם האחרונה שראינו את תור, הוא יצא להבין מי מתמרן את 'הנוקמים' בסופו של 'עידן אולטרון'. הוא שומע על צרות שמתרחשות באסגארד: אחיו הרשע לוקי, מתחזה לאביהם הנעדר, אודין. שלטונו הרופף של לוקי מוביל לעלייתה של הלה. מפגשו הראשון של תור עם הלה מעיף אותו לסקאר, כוכב לכת ברברי שנשלט בידי הגרנדמאסטר המקסים והמרושע. הלוחמת הקשוחה והשתיינית ולקירי, שהסתתרה בסקאר, מביאה את תור בפני הגרנדמסטר, ובעקבות כך מכריחים את תור להפוך לגלדיאטור.
הסרט ממשיך את הרפתקאות הצוות כשהם חוצים את הקוסמוס על רקע הצלילים המרעננים של המיקסטייפ המגניב מס' 2! אחרי ששומרי הגלקסיה חושפים את האמת אודות הוריו של פיטר קוויל, הם נאלצים להילחם ולהגן על המשפחה החדשה שלהם. כעת החבורה מתמודדת עם איום נוסף בזמן שהם מחפשים אחר אביו של קווייל, בעוד אויבים ותיקים הופכים לבני ברית ודמויות חדשות ואהובות מהקומיקס הקלאסי יגיעו לעזרה בזמן שהיקום הסינמטי של מארוול ממשיך להתרחב.
סטיב רוג'רס מוביל את הקבוצה החדשה של הנוקמים בהמשך מאמציהם להגן על האנושות. לאחר תקרית נוספת בה היו מעורבים הנוקמים וגרמה לנזקים הרסניים, מופעל לחץ פוליטי ליצור מערכת מיוחדת, בראשותו של גוף שלטוני, כדי לפקח ולכוון את הצוות. המצב החדש שובר את הנוקמים, וכתוצאה מכך נוצרים שני מחנות – אחד בראשות סטיב רוג'רס אשר רוצה לשמור על הנוקמים חופשיים להגן על האנושות ללא פיקוח ממשלתי, והשני בעקבותיו של טוני סטארק שבאופן מפתיע תומך בפיקוח ממשלתי. תתכוננו לבחור צד ולהצטרף לפעולה ללא הפסקה בשתי חזיתות.
מנתח מוח מבריק ויהיר עובר תאונה. חיפושיו אחר מזור מובילים אותו להתמחות באמנות הכישוף, בדיוק באמצע קרב על עתיד העולם.
כאשר פוליטיקאי שמרן מבקש לפעול נגד בעלי הכוחות העל טבעיים, מחליט מגנטו להתנקם בבני האדם. מולו ניצבת חבורת האקס-מן.
בעקבות ניסיון התנקשות בנשיא ארה"ב פורצת מלחמה בין בני האדם למוטנטים. האחרונים חייבים כעת לפעול יחדיו נגד גנרל אנושי המאיים להשמידם.
לוחם צדק שהוא גם צייד ערפדים חובר למנטור ותיק ולבעלת ברית מפתיעה במטרה למנוע מאויב תאב כוח לממש את מזימתו הזדונית.
בחיפושיו אחר חבר ותיק, בלייד כורת ברית עם יריבו כדי להילחם יחד באויב אימתני שמסכן את הערפדים — ואת האנושות כולה.
בעוד המלחמה בין מחנות המוטנטים היריבים גוברת על רקע ניסוי המאיים לגזול מהם את כוחותיהם ולהפכם לרגילים, חוזרת גריי עם כוחות מסוכנים מתמיד.
אחרי שהתערב במשימה סודית ביותר נתפס "המעניש" בידי סוכנת ש.י.ל.ד והנוקמת "האלמנה השחורה". המנהל ניק פיורי שולח אותם למשימה לעצור את "לוויתן", ארגון טרור בינלאומי, המנסה לגנוב טכנולוגיות מ-"ש.י.ל.ד", ולמכור אותם למרבה במחיר. כעת על פורע החוק והסוכנת לעבוד ביחד על מנת למנוע מהטכנולוגיה להגיע לידיים הלא נכונות. גורל העולם והנוקמים תלוי בצמד שיצליח במלאכתו...
גיבורי-העל איירון מן וקפטן אמריקה משתפים פעולה בלחימה נגד הנבלים הגולגולת האדומה והטאסקמאסטר, בתקווה למנוע מבריוני הידרה להשתלט על העולם.
עד כה הוא נלחם בערפדים בלילה בסתר, עכשיו לאחר שדרכו הצטלבה בזו של האף-בי-איי, בלייד יוצא לאור היום ונאלץ לשתף פעולה עם שבט של ציידי ערפדים שעל קיומם הוא לא ידע ובעיקר עם שניים מהם, אביגייל וחניבעל. הפעם בלייד גם עוקב אחרי הערפד העליון, שמנסה לצוד גם אותו, דרקולה.
המעניש ─ מכונת נקמה של איש אחד ─ מכריז מלחמה על ראש המאפיה. עד מהרה, המאפיונר בעל הפנים המושחתות מופיע מחדש כנבל פסיכוטי עם צבא קטן.