Alle 'American Pie'-karaktererne mødes igen til en genforeningsfest på East Great Falls. Tilbage i sommeren 1999 besluttede fire skolekammerater fra en lille by i Michigan at miste deres mødom. Over en længe ventet weekend ser vennerne tilbage på deres fortid og opdager, hvad der har forandret sig, hvem der ikke har, og at tid og afstand ikke kan bryde venskabets bånd.
Legenden siger, at den menneskelige race er ikke den eneste dominerende civilisation lever på Jorden. Der findes to andre racer i denne verden: Makai (en dæmon race) og Juujinkai (en halv mand, halv-beast race). Når hver 3000 år vil en højeste væsen kendt som "Choujin" (Overfiend) dukke op og bringe balance i alle tre riger på Jorden. I nutidens Japan, efter 300 års endeløse søgen, en Jujinkai opkaldt Amano Jyaku har opdaget tilstedeværelsen af Choujin inde gymnasiet slacker tatsuo Nagumo. Men nu Amanoùalong med sin søster Megumi og deres sidekick Kurokoùmust beskytte Nagumo og hans nye kæreste Akemi Ito fra Makai, der mener, at Nagumo er ikke Choujin, men en ond enhed opsat på at ødelægge alle levende væsener på Jorden.
Tre kammerater i 20'erne er desperate: deres kærlighedsliv er ikke-eksisterende, og kvinderne hænger ikke just på træerne! En dag får de dog den lyse ide at drage til det skønne skisportssted Aspen. Her vil de tage del i den nyeste trend: At date ældre kvinder, der tænder på yngre mænd. På den måde kan de både få ukompliceret sex og en gratis ferie... Men nu går det som bekendt ikke altid som planlagt, og de unge mænds planlagte Cougar Hunt udvikler sig til en serie af hæsblæsende og pinagtige episoder i selskab med Aspens smukke, rige og udspekulerede kvinder.