Sidney Prescott começa a desconfiar que a morte de dois estudantes está relacionada com o falecimento da sua mãe, há cerca de um ano. Enquanto isso, os jovens da pacata cidadezinha de Woodsboro começam a receber chamadas telefónicas de um maníaco que faz perguntas sobre filmes de terror. Quem erra as respostas morre. As perguntas seguem uma lógica que será desvendada numa grande festa escolar.

Jack é um ardiloso assassino em série de mulheres que, ao longo de doze anos sangrentos, tem um único objectivo a cumprir: executar o crime perfeito, sem deixar nenhum tipo de pista.

Passaram 28 semanas desde os incidentes que causaram o caos em toda a Grã-Bretanha - um vírus infectou a sua população, transformando-os em criaturas moribundas e esfomeadas por carne humana, conhecidos por os infectados. A NATO, liderada pelos EUA, fez de tudo para extinguir o vírus e encarrega-se em repovoar o país. Mas este vê-se agora ameaçado por uma suposta infecção de uma mutação mais resistente do vírus dentro da área de reabilitação.

Ao mudar-se para estudar na faculdade, Sidney Prescott pensou que havia finalmente colocado os assassinatos chocantes em seu passado, até que um assassino imitador começa a representar uma sequela da vida real. A história se repete, e a ambiciosa repórter Gale Weathers, o Deputado Dewey e outros sobreviventes de "Gritos" encontram-se encurralados em uma trama aterrorizante, onde ninguém está salvo e todos são suspeitos.

Em 1958, dois adolescentes fogem do acampamento Crystal Lake para passar uma noite romântica mas são perseguidos e mortos por um assassino. Vinte anos depois, em 1979, o acampamento é reaberto, mas quando os novos monitores recém-contratados começam a desaparecer, os piores receios de todos concretizam-se.

Três anos e meio depois dos acontecimentos em Woodsboro, Sidney Prescott mudou-se para a Califórnia, onde mantém uma vida tranquila. Em Hollywood, durante a produção do filme “A Faca 3”, os protagonistas começam a ser assassinados e Dewey Riley, com Gale Weathers, são envolvidos nas investigações a cargo de Mark Kincaid devido às suas anteriores experiências. Sidney vai ter agora de enfrentar os seus maiores pesadelos e encontrar a força para juntar as peças finais do mistério.

Um recenseador (Sisto) é enviado para investigar por que uma determinada cidade pequena teve a mesma população - 436 residentes - durante os últimos 100 anos.