Sophie wordt weggerukt uit haar weeshuis 's morgens vroeg door de GVR (Grote Vriendelijke Reus). Ze merkt dat hij zich bezighoudt met mysterieuze activiteiten. Ze is al snel op haar gemak, wanneer ze leert dat het de taak van de GVR is om dromen te verzamelen, ordenen en om de aangename dromen aan kinderen te geven. Ze sluit zich bij hem aan die avond, maar gemene reuzen volgen hen en zij zijn van plan om de kinderen van de wereld op te eten.

George en Harold zijn twee herrieschoppers die bij al hun leraren bekend staan als storend en onbeschoft. Ze houden ervan om grappen uit te halen met de hulpeloze leerlingen en leerkrachten op school.

Engeland, 19de eeuw. Dr. Dolittle, een bekend geleerde, krijgt het steeds moeilijker om met zijn patiënten te communiceren. Het is net alsof hij gemakkelijker met de dieren kan praten. Polynesia, zijn papegaai, geeft hem de tip om taallessen van de dieren aan te leren, en zo heeft hij wel 500 verschillende dierendialecten geleerd. Dolittle wordt een graag geziene gast bij de dieren en aarzelt dan ook niet om een krokodil van haar tandpijn af te helpen. Maar de dokter heeft ook vijanden: generaal Bellowes, kantonrechter en berucht vossenjager!

Schoolmeisje Annabel wordt lastiggevallen door haar moeder, en Mrs. Andrews raakt geïrriteerd door haar dochter, Annabel. Allebei denken ze dat de andere een gemakkelijker leven heeft. Op een normale vrijdag ochtend, klagen ze over elkaar en wensen ze dat zij het gemakkelijk leven van hun dochter/moeder voor slechts één dag konden hebben. Hun wensen komen uit als op een magische manier Annabel in Mrs. Andrews lichaam en vice versa terecht komt. Beiden hebben een Freaky Friday…