Trinity ontmoet na lange tijd zijn broer Bambino weer in een afgelegen dorp aan de Mexicaanse grens. Bambino draagt tot zijn verbazing een sheriffster, maar Joe ontdekt al snel dat het hier om een nepster gaat, temeer daar Bambino zich gespecialiseerd heeft in veediefstal.

Een jonge revolverheld wordt ingehuurd om een oudere outlaw te vermoorden. Ze raken echter bevriend. Wanneer de oude revolverheld aangeeft de pistolen aan de boom te willen hangen, probeert de jongere man het voor elkaar te krijgen dat hij nog een keer een groot revolvergevecht aangaat.

Aan de Amerikaans-Mexicaanse grens raakt grenswachter Mike Norton (Barry Pepper) betrokken bij de dood van Melquiades Estrada. Het slachtoffer wordt vlug begraven en in het stadje beschouwt men het incident als afgesloten. Het gaat immers maar om een illegale arbeider. Maar wanneer ranch medewerker Pete Perkins (Tommy Lee Jones), een goede vriend van Estrada, erachter komt wat er met hem is gebeurd gaat hij achter Mike aan. Hij dwingt Mike het lichaam op te graven en samen met het lijk trekken ze naar het Mexicaanse geboortedorp van Estrada om hem daar opnieuw te begraven. De tocht verloopt niet zonder moeilijkheden.

El Mariachi is een muzikant die volgens de familietraditie met zijn gitaar door het land trekt. Het Mexicaanse stadje waar hij wat probeert te spelen heeft echter echter nog een andere bezoeker, Azul, een huurmoordenaar die zijn wapens draagt in een gitaarkoffer.

Een trein met aan boord medische middelen en een kleine U.S. Army unit reizen door de Rocky Mountains richting Fort Humboldt, waar een ernstige ziekte zich verspreidt. Onder de passagiers zijn de gouverneur, een priester, een dokter en een paar U.S. Marshals, met hun gevangene John Deakin. Plotseling wordt er iemand vermoord. Deakin weet te ontsnappen en gaat op onderzoek uit, op zoek naar de reden van de moord.