Frøen Kermit overtales af sin agent (Dom DeLuise) til at forsøge sig i Hollywood. Fozzie, Miss Piggy, Gonzo og alle de øvrige mupper har lignende ambitioner, og snart er flokken på vej mod det forjættede land. Da en forretningsmand forsøger at overtale Kermit til at være talsmand for sin frølår-serverende restaurantkæde, udsættes han for fare. I Hollywood møder mupperne den kendte filmproducer Lew Lord i Orson Welles’ imponerende skikkelse.
Kermit og Fozzie the Bear er to journalister, der sendes til London for at interviewe Lady Holiday, en velhavende modedesigner, hvis kostbare diamanthalskæde er blevet stjålet. Kermit forelsker sig i hendes sekretær (Miss Piggy naturligvis), og både han og hele Muppet-holdet må gå i aktion, da tyvene slår til igen og får det til at se ud, som om Miss Piggy står bag.
Med Broadway som deres mål indtager Muppets Manhattan i denne fortryllende musical om kampen for at slå igennem i show business! Kermit og resten af de medvirkende i musicalen, Manhattan Melodies, har netop afsluttet teaterskolen og er nu på vej til the Big Apple med ambitioner om at forvandle deres stykke til en stor succes! Men da ingen i den store by overhovedet gider at snakke med dem, er det op til Kermit at bevare troen på, at showet VIL blive opført!
Legenden siger, at den menneskelige race er ikke den eneste dominerende civilisation lever på Jorden. Der findes to andre racer i denne verden: Makai (en dæmon race) og Juujinkai (en halv mand, halv-beast race). Når hver 3000 år vil en højeste væsen kendt som "Choujin" (Overfiend) dukke op og bringe balance i alle tre riger på Jorden. I nutidens Japan, efter 300 års endeløse søgen, en Jujinkai opkaldt Amano Jyaku har opdaget tilstedeværelsen af Choujin inde gymnasiet slacker tatsuo Nagumo. Men nu Amanoùalong med sin søster Megumi og deres sidekick Kurokoùmust beskytte Nagumo og hans nye kæreste Akemi Ito fra Makai, der mener, at Nagumo er ikke Choujin, men en ond enhed opsat på at ødelægge alle levende væsener på Jorden.
Dr. Hunter S. Thompson, er en journalist, der rasende prøver at afslutte en historie om hans tidligere advokat og ven, Carl Lazlo. Thompson tænker tilbage til en række bedrifter, der involverer forfatteren og hans advokat. I 1968 kæmper Lazlo for at stoppe en gruppe unge fra at modtage hårde fængselsstraffe for besiddelse af marihuana. Han overbeviser Thompson om at skrive en artikel om det til Blast Magazine. Historien om retssagen er en sensation, men Thompson hører først fra Lazlo fire år senere, da Thompson er på opgave. Hvor han dækker Super Bowl VI i Los Angeles. Lazlo møder op på Thompsons hotel og overbeviser ham om at opgive Super Bowl -historien og slutte sig til hans frihedskæmpere. Thompsons berømmelse fortsætter. Han er et hit på college forelæsningsbanen og dækker præsidentvalgkampen i 1972.