Drugskoning Frank Lucas profiteert van de aanwezigheid van het Amerikaans leger in Azië tijdens de Vietnamoorlog om goedkoop drugs de US in te smokkelen. Daarmee bouwt hij in rap tempo een groot imperium op.
Een bende, bezig met het plannen van hun volgende klus, woont samen met een klein oud vrouwtje die denkt dat ze musici zijn. Wanneer de bende van plan is om Mrs. Wilberforce te vermoorden krijgen ze te maken met het ene probleem na het andere.
Wanneer Ted Crawford, een zeer intelligente en succesvolle ingenieur, erachter komt dat zijn vrouw hem met een andere man bedriegt, plant hij de perfecte moord. Ted schiet haar koelbloedig neer, bekent openlijk wat hij heeft gedaan, en na zijn arrestatie krijgt de jonge en succesvolle officier van justitie Willy Beachum de schijnbaar eenvoudige taak de veroordeling te regelen. Maar de briljante Ted heeft niet zomaar besloten zichzelf te verdedigen. Al gauw blijkt dat hij enkele troeven achter de hand heeft en de zaken helemaal niet zo simpel liggen als het lijkt. Om het recht te laten zegevieren, maar ook om geen gezichtsverlies te lijden en zijn overstap naar een prestigieus advocatenkantoor veilig te stellen, zal Willy werkelijk het onderste uit de kan moeten halen.
Na een zoveelste opdracht succesvol te hebben afgerond, wordt de politieonderhandelaar Danny Roman door collega's en pers op handen gedragen. Die avond vertelt zijn partner hem dat hij bewijzen heeft van fraude in het politiedepartement.
Wanneer de succesvolle advocaat Robert Clayton Dean een oude vriend tegenkomt, komt hij in het bezit van een disc. Deze disc bevat opnames van een politieke moord.
In de nabije toekomst heeft Amerika de strijd tegen drugs verloren en laten geheimagenten naast hun identiteit ook hun gezicht veranderen. Fred (Keanu Reeves) is zo’n undercoveragent, die een probleem krijgt wanneer hij teveel drugs (het populaire Substance D.) gebruikt, waardoor hij schizofreen wordt. Hierdoor ontstaat Fred's alter ego Bob, een meedogenloze drugsdealer.
Michael Clayton is een gehaaide advocaat die werkzaam is bij één van de grootste kantoren van New York. Zijn firma houdt zich bezig met de verdediging van megaconcern U/North, dat in de clinch ligt met kleine boeren die een schadeclaim tegen het bedrijf hebben ingediend. Zo goed als Clayton is in zijn werk, zo'n puinhoop is het in zijn privé-leven. Hij is gescheiden, heeft een ingewikkelde relatie met zijn zoontje, is een verwoed pokeraar en heeft problemen met zijn verslaafde broer. Wanneer zijn vriend en collega Arthur, de architect van de verdediging van U/North, paranoïde verdrag gaat vertonen en het proces van U/North begint te saboteren, heeft Clayton er nóg een probleem bij en wordt hij geconfronteerd met zijn geweten en moraal.
Chili Palmer herinnert mensen aan schulden bij maffia-figuren in Miami en komt via een aantal opdrachten in Hollywood omdat een regisseur zich niet aan zijn afspraken houdt. Hij raakt echter geïnteresseerd in het vak en wil het nieuwste project van de regisseur gaan produceren. De vriendin van de regisseur is de ex-vrouw van een populaire kleine acteur Martin Weir en deze trekt ook zijn interesse. Samen met haar wil hij Martin Weir overtuigen om de hoofdrol te gaan spelen.
Een staatsgevangenis in Florida: Bobby Earl Ferguson, een zwarte student, wacht op de doodstraf voor een misdaad waarvoor hij onschuldig pleit: de verkrachting en moord van een schoolmeisje. Hij roept de hulp in van Paul Armstrong, een bekend jurist en journalist. Overtuigd als hij is, weet Armstrong het dossier te heropenen, en krijgt zelfs de vrijlating van de jonge zwarte voor elkaar. Een serie gruwelijke moordpartijen terroriseren echter al gauw de hele streek.
Een 13-jarige jongen wordt noodgedwongen in te trekken bij zijn vervreemde broer die marihuana verbouwt, nadat hun vader veroordeeld wordt tot een gevangenisstraf. De twee hebben het lastig en worden geconfronteerd met het ene na het andere obstakel.
Jack Tuliver, een voormalige soldaat van de speciale eenheid met oneervol ontslag, is de afgelopen jaren woonachtig en werkzaam als een professionele dief in Europa. Zijn huidige klus omvat het bestelen van drie geldwagens die tezamen de opbrengsten van 20 casino's, zo'n $20 miljoen, vervoeren.
Manu (Raffäela Anderson) en Nadine (Karen Lancaume) zijn allebei nog jong, maar hebben al een moeilijk leven achter de rug. Door een speling van het lot ontmoeten de twee vrouwen elkaar. Ze besluiten bij elkaar te blijven, hun twee favoriete bezigheden, seks en geweldpleging, te combineren en te genieten van het leven. Zoiets kan nooit lang duren.