Jim Halsey is onderweg van Chicago naar San Diego. Onderweg neemt hij een lifter mee, die naar blijkt moordzuchtige neigingen heeft. Deze seriemoordenaar John Ryder laat een spoor van slachtoffers achter, waar Jim de schuld van krijgt.
Jack Black is hilarischer dan ooit in zijn rol als Ignacio, een kloosterkok die overdag voor weeskinderen zorgt en s'nachts verandert in Nacho Libre, een beruchte worstelaar in strakke outfit. Aangespoord door straatjongeren en partner Esqueleto 'het skelet', stapt Nacho in de ring met Mexico's meest gevreesde worstelaars om zijn weeskinderen te redden en de aandacht te trekkken van zuster Encarnacion- zijn inspiratiebron en geheime liefde.
Wat is het dat mensen aan elkaar bindt? Het kan liefde zijn, of geld en soms moord. De klok tikt en binnen 48 uur zullen de levens van tien mensen voor eeuwig met elkaar verbonden zijn. Sommige levens zullen totaal veranderen. Sommigen van hen leggen het loodje...
Wanneer Woody erachter komt dat zijn beste vriend met zijn vriendin naar bed is geweest, daagt hij hem uit voor een duel en neemt hij hun vriendengroep mee over de grens naar een mysterieus en prachtig landgoed.
Maria is een moordenaar van het BlackRose kartel die haar collega's verraadt door haar toegewezen opdracht niet af te maken. Dit wordt haar niet in dank afgenomen en er wordt haar executie geëist. Maria zet echter haar eigen dood in scène en begint aan een nieuw leven. Wanneer het kartel ontdekt dat ze nog in leven is, zet ze alles op alles om Maria het zwijgen op te leggen.
Nick is een wanhopige man die wordt opgejaagd. Iedere huurmoordenaar lijkt achter hem aan te zitten. Daarom heeft hij een levensverzekering op zichzelf afgesloten. Als hij komt te overlijden, ontvangt zijn van hem vervreemde dochter een beste som geld.
Zakenman Alan Clay heeft alles verloren door de crisis, waardoor hij de hoop op een succesvolle carrière in Amerika heeft opgegeven. Hij besluit naar Saoedi-Arabië te vertrekken om daar alsnog iets van zijn leven te maken en zo het schoolgeld van zijn dochter te kunnen betalen.
Een professor rekruteert een professionele worstelaar om zijn dochter te beschermen tegen vampieren die haar willen ontvoeren en haar aan de duivel willen uithuwelijken.