Le prêtre Ángel Beriartúa a décodé les Évangiles et est parvenu à déterminer le jour de la naissance de l'Antéchrist. Selon ce message, l'Antéchrist naîtra le 25 décembre 1995 à Madrid, où débute une vague de vandalisme et de criminalité. En revanche, il ignore tout du lieu où il viendra au monde. Convaincu qu'il faut arrêter cette naissance satanique, le prêtre se joint à un fan de death metal, José Maria (Santiago Segura), d'essayer par tous les moyens à trouver où l'événement aura lieu. Il va donc tout mettre en œuvre pour le découvrir, en cherchant à s'attirer les faveurs du Diable. Dans un Madrid survolté, il va trouver deux compagnons pour l'aider dans sa tâche : le hard rockeur José María et le professeur Cavan.

Le jeune prête Fabijan arrive dans une petite île croate pour reprendre les rênes de la paroisse. Préoccupé par le taux de natalité médiocre, il met en oeuvre un plan pour inverser la tendance : en complicité avec le vendeur du kiosque local, Petar, très religieux, il se met à percer tous les préservatifs vendus par ce dernier. A ce plan s'associe le pharmacien Marin, qui remplace les pilules contraceptives par des vitamines. Très vite, mariages et naissances se multiplient, un phénomène qui amène vite sur l'île une foule de visiteurs étrangers qui n'arrivent pas à concevoir...

Le Vatican est en pleine effervescence : tout indique que la prédiction du livre des révélations, qui veut que l'apocalypse débute avec l'incarnation de Satan sur la Terre, doit se réaliser dans les tous prochains jours. Robert Thorn, diplomate américain en poste à Rome, est soulagé de pouvoir annoncer à sa femme, qui se réveille dans la salle de travail, qu'après de nombreuses tentatives infructueuses, elle a enfin pu donner naissance à un fils. Mais, au fur et à mesure que Damien grandit, il devient évident qu'il s'agit d'un enfant hors du commun. Autour de lui, les morts mystérieuses et les avertissements les plus sinistres se multiplient. Thorn réalise bientôt que la naissance de son fils, à la 6ème heure du 6ème jour du 6ème mois, n'est sans doute pas due au hasard et qu'elle cache le plus terrifiant des secrets...