Een vervagende kleine kapper wordt gedwongen de laatste persoon ter wereld in dienst te nemen die hij in zijn winkel wil laten werken: een vrouw.
Tegen de eeuwwisseling aan raakt bekend dat het einde van de wereld nadert. Van allerlei personen wordt getoond hoe ze met deze ondergang omgaan, om zes uur 's avonds met nog zes uur te gaan voor het einde daar zal zijn.
De excentrieke Patrick heeft een nogal strijdlustige band met zijn zus Marilyn. Als Marilyn op bezoek komt met haar kersverse verloofde Ryan, probeert Patrick de twee uit elkaar te drijven. Als hij er vervolgens achter komt dat Ryan zijn zus kwaad wil doen, is de maat vol: hij besluit hem te vermoorden!
Omdat soldaat T.K. Poole (Michael Peña) door de oorlog in Irak verwondingen heeft opgelopen mag hij voor een periode naar huis. Als op het vliegveld blijkt dat alle vluchten naar zijn thuishaven zijn geannuleerd moet hij een andere manier vinden om thuis te komen. Bij toeval ontmoet hij twee andere soldaten - Cheaver (Tim Robbins) en Collee (Rachel McAdams) - die ook terugkomen van de oorlog. Eenmaal begonnen aan de reis naar huis komen ze erachter dat het leven in Amerika erg is veranderd. Dit feit brengt de drie dichter bij elkaar en wat een korte trip naar huis zou moeten worden loopt uit tot een onverwachte reis door het land.
Als Eli Michaelson de Nobelprijs wint, lijkt zijn ideale leven helemaal compleet. Zijn vrouw en zoon denken daar echter anders over. Het gedrag van Eli staat ze allerminst aan en beiden ergeren zich mateloos. Als de zoon op de avond dat zijn vader de Nobelprijs ontvangt gekidnapt wordt, eisen de kidnappers twee miljoen, oftewel het geld van de Nobelprijs. Tot overmaat van ramp weigert Eli het geld te betalen en er ontstaat een crisis.
Caleb (Scott Lunsford) is verliefd op de plaatselijke Miss Gwen (Emily Stiles). Hij denkt meer kans te maken als hij zich voordoet als homoseksueel.
De film verwijst naar de 'Tongue-in-cheek Internet Award' of 'Darwin-Award' (een soort van spottende, ironische trofee), geschonken aan diegenen die zichzelf verminken of zelfs sterven door een gigantische stommiteit. Deze vaak postume eer is ontworpen omdat door de dood van de verantwoordelijken, de menselijke 'genetische poel' telkens weer verbeterd wordt voor de toekomstige generaties. Michael Burrows is een forensisch detective, die samen met zijn partner Siri, een schade-opnemer van de verzekering, een road trip maakt om zo het profiel van een potentiële 'Darwin Award' winnaar vast te leggen.
Een zeer onpopulaire onderwijzer zijn leven raakt ondersteboven nadat er een studente ontvoerd is. Een klungelige leraar wordt al snel verdacht zelf de kidnapping georganiseerd te hebben van de populaire tiener Allyson 'Ally' Palmer (Hayden Panettiere).
De lesbische Max wordt door haar vriendinnen bij wijze van grap gekoppeld aan de burgerlijke, masculiene en bovendien enkele jaren oudere Ely. Veel overeenkomsten hebben de twee niet, maar ondanks dat blijkt er iets moois te kunnen groeien.
Een conservatieve, Godvrezende Zuidelijke familie wordt geestelijk veranderd door een auto-ongeluk, maar wie ze worden, brengt hen op gespannen voet met de zeer conservatieve waarden om hen heen.