Blade er halvt menneske og halvt vampyr, og sammen med sin mentor, Whistler, modarbejder han de blodtørstige vampyrers kamp for verdensherredømme. Blade er samtidig drevet af sit ønske om at hævne mordet på sin mor, og han må derfor konfrontere den farlige Deacon Frost, som ved hjælp af en gammel vampyrguddom vil betvinge menneskene i et ultimativt blodbad.

En ny virus forvandler både mennesker og vampyrer til monstre, der kendes som Reapers. Disse skabninger suger ikke blod med munden, men gennem håndfladerne! Blade skaber en alliance med Vampyr-banden Bloodpack. Han redder sin gamle ven Whistler og hjælperen Scud og så er han ellers klar til at uddele øretæver til de nye Reapers.

Atter en gang er det op til vampyrjægeren Blade at holde blodsugerne nede og beskytte menneskeheden. Denne gang er modstanderen supervampyren Drake, der virker ret svær at stoppe. Så er det godt at Blade kan en del karate og er udstyret med et bredt arsenal af yderst dødbringende våben.