1954. De U.S. Marshalls Teddy Daniels en zijn nieuwe partner Chuck Aule gaan op zoek naar een moordenares die ontsnapt is uit T.B.S.-kliniek 'Ashecliffe Hospital' voor langgestraften op Shutter Island, een eiland voor de kust van Boston, Massachusetts.
In 1774 wordt Georgiana Spencer (Knightley) – zeventien jaar jong; mooi; goed in vreemde talen, paardrijden en dansen – door haar moeder uitgehuwelijkt aan één van de machtigste mannen van Engeland (Fiennes). Hij wil dat ze voor hem een opvolger baart en is verder meer geïnteresseerd in zijn honden. Georgiana stort zich op het sociale leven van de Engelse upper-class en staat dagelijks in de roddelrubrieken van de krant.
Nadat haar moeder zelfmoord heeft gepleegd reist de 19-jarige Lucy Harmon naar Italië om haar portret te laten schilderen. Ze heeft echter nog een reden om te gaan: ze wil de band met Nicolo Donati aanhalen, een jongen op wie ze vier jaar geleden verliefd werd. Ook probeert ze een raadsel in het dagboek van haar dode moeder op te lossen, om zo haar vader te kunnen vinden.
Als Bertram Pincus (Ricky Gervais) sterft, maar na zeven minuten wordt gereanimeerd, blijkt hij als hij weer wakker wordt over de gave te beschikken om geesten te zien. Een van hen (Greg Kinnear) probeert hem te strikken om het nieuwe huwelijk van zijn weduwe (Téa Leoni) te beëindigen.
Captain Walker is vermist geraakt in de Tweede Wereldoorlog. Kort hierna baart zijn vrouw, Nora, zijn zoon Tommy. Wanneer Tommy een jaar of tien is hertrouwt zijn moeder met Frank Hobbs. Als Nora en Frank op het punt staan hun liefde te consumeren stopt Walker hen, waarna hij vermoord wordt door Frank.
Dev is getrouwd met carrièrevrouw Rhea, ze hebben samen een zoon en wonen in het huis van Devs moeder. Lerares Maya is getrouwd met haar maatje Rishi, wiens flamboyante vader Sam erg gesteld is op de relatie tussen zijn zoon en schoondochter. Als Dev en Maya elkaar ontmoeten, leidt dat eerst tot een vriendschap, maar al snel voelen de twee steeds meer voor elkaar. Als Maya's man ontdekt dat zij geen kinderen kan krijgen, komt hun huwelijk onder druk te staan. De liefde tussen Dev en Maya bloeit op en Dev moet kiezen tussen de twee vrouwen die hij lief heeft, Rhea of Maya.
Daryl Poynter (Michael Keaton) heeft zelf geld van de zaak gebruikt om zijn drank en cocaïne te kunnen betalen. Als hij even later wakker wordt naast een meisje in een coma wil de politie hem graag nog meer vragen stellen. Hij besluit onder te duiken in een zeer discreet afkickcentrum. Hij maakt zich niet geliefd, omdat hij niet meewerkt, tot hij zich realiseert dat hij echt een probleem heeft.
Stéphanie, een 32-jarige transseksuele prostituee leeft samen met de Noord-Afrikaan, Djamel die ook zijn kost verdient in de prostitutie. Op een avond ontmoet zij Mikhail, een Russische immigrant zonder verblijfsvergunning. Zij kan en wil niet kiezen tussen de twee mannen en het drietal beslist om als trio verder te gaan. Wanneer Stéphanie verneemt dat haar moeder ernstig ziek is, laten ze alledrie hun hectisch leven in Parijs achter zich en vertrekken naar het kleine mijnwerkersstadje waar Stéphanie's moeder woont. De tederheid waarmee ze elkaar en Stéphanie's moeder behandelen, staat in fel in contrast met de flash-backs van hun Parijse leven. Drie eenzame mensen ontmoeten elkaar en ondanks hun chaotisch leven, vinden ze steun in elkaars armen.
Onderwijzeres Miss Meadows is niet helemaal wat ze lijkt. Ze is welgemanierd, lief en zorgzaam, jawel, maar onder haar lieflijke uiterlijk schuilt de ziel van een burgerwacht, die het onrecht in deze wrede wereld koste wat het kost probeert recht te zetten. Wanneer Miss Meadows echter in een romance met de sheriff van het dorp verwikkeld raakt, worden de zaken een stuk ingewikkelder.
Het rustige leven van architect Jonathan Rivers verandert op slag door de onverklaarbare dood van zijn vrouw Anna. Een tijd daarna wordt Jonathan benaderd door een man die beweert contact te hebben met de overleden Anna via EVP(Electronic Voice Phenomenon) waarbij de doden via audio en video apparatuur communiceren met de levenden.