Riggs en Murtaugh hebben in Lethal Weapon grondig de pest aan elkaar. Maar ze zijn collega's en in hun vak bovenbazen! Gibson is een keiharde, blanke moordmachine... Glover een bezadigd huisvader, die zich voortdurend 'te oud' vindt.
De politiemannen Martin Riggs en Roger Murtaugh zijn terug. Deze keer komen ze in aanraking met een Afrikaanse diplomaat die gebruik maakt van zijn diplomatieke onschendbaarheid om zijn criminele activiteiten ongestraft te kunnen uitvoeren.
Martin Riggs komt eindelijk de vrouw van zijn leven tegen; de mooie en ruige Lorna Cole, die ook bij de politie zit. Samen met haar en zijn trouwe partner Murtaugh gaan ze op zoek naar een corrupte politieman die met een wapensmokkel bezig is. Als Murtaugh’s familie dan ook nog wordt bedreigd wordt het pas echt serieus.
De rechercheurs Martin Riggs, Roger Murtaugh en Lorna Cole zijn terug, samen met de hyperactieve Leo Getz. Het viertal wordt ditmaal bijgestaan door assistent-rechercheur Lee Butters in hun onderzoek naar de mensensmokkel die georganiseerd wordt door een Aziatische misdaadorganisatie. Ze worden al snel geconfronteerd met Wan Sing Ku, de harde man in de organisatie. Dan blijkt al snel dat het oprollen van deze Chinese maffia-bende een zware, dodelijke klus zou kunnen worden voor Riggs en Murtaugh.
Wes Baylor, een in ongenade gevallen martial arts fighter wordt na een gewonnen gevecht uitgenodigd om in Thailand te komen vechten. Daar aangekomen blijkt dit gevecht zo zijn eigen spelregels te hebben. In de jungle wordt Wes vrijgelaten, waarna een manhunt op Wes op touw gezet wordt. Wes zal samen met zijn vrouwelijke collega Sofia zich een weg uit de jungle moeten vechten, terwijl hij op de hielen gezeten wordt door een stel tot de tanden bewapende bad guys.
De beste vechter in de wereld heeft twee banen en steunt zijn zuster. Het enige probleem is dat hij niet weet dat hij de beste is. Ringo Duran is de zoon van Gracie Duran, een beroemde Argentijnse kickbokser. Zijn passie is met volle aandacht vechten. Zijn doel is om een professionele vechter te worden. Ringo heeft zijn pogingen om een professionele carrière te beginnen zo lang uitgesteld, dat hij denkt de ideale leeftijd te zijn gepasseerd. De vrienden van Ringo, zelfs de liefde van zijn leven Kara, willen dat hij meedoet met de ECF (Extreme Cage Fighting). Ringo weigert daar aan mee te doen. Maar na een bezoekje aan de ECF verandert Ringo langzamerhand van gedachten.