Den romantiske komedie 'The Big Sick' er baseret på en sand historie om vanskelig kærlighed mellem forskellige nationaliteter. Pakistanske Kumail laver stand-up på en bar i Chicago, da han møder den hvide, amerikanske Emily. Hvad der starter med et engangsknald, udvikler sig hurtigt til noget mere. Kumails forældre ønsker dog, at han skal følge sine kulturelle rødder og lade sig indgå i et arrangeret ægteskab med en pakistansk kvinde. Da Emily bliver meget syg og må lægges i koma, møder Kumail forældrene på hospitalet for første gang, og de ser bestemt heller ikke ham som den perfekte svigersøn.

En fejlslagen fisketur bringer de tre børn Svip, Stella og Plum på afveje. De havner hos den mystiske Professor Mac Krell, som har opfundet en eliksir, der gør det muligt for mennesker at leve under vand. Stella kommer til at drikke af eliksiren, og straks forvandles hun til en søstjerne. For at redde hende må de to andre følge efter - Plum som vandman og Svip som fisk. De har nøgagtig 48 timer til at finde Stella og modgiften. Hvis ikke, vil de forblive fisk for evigt...

Macey og Savanna har måske ikke så meget, ud over den perfekte plan. De driver en faldefærdig café, som er lukningstruet, så nu forsøger de at vinde deres dødssyge moster Hildas gunst. Hun er familiens onde matriark og har et meget stort hus. Men som Macey og Savanna snart opdager, så har andre slægtninge fået præcis samme idé.