Alex, Marty, dan hewan kebun binatang lainnya menemukan cara untuk melarikan diri dari Madagaskar ketika para penguin merakit ulang sebuah pesawat yang hancur. Rakitan tersebut dapat mengudara sesuai dengan jarak ke benua Afrika. Di Afrika, mereka menemukan anggota lain dari spesies mereka. Afrika terbukti merupakan tempat yang liar, tapi Alex dan lainnya ingin tahu apakah Afrika lebih baik dari rumah mereka di Central Park.

Selama perjalanan luar angkasa, empat ilmuwan berubah karena sinar kosmik: Reed Richards memperoleh kemampuan untuk meregangkan tubuhnya; Sue Storm dapat menjadi tidak terlihat; Johnny Storm mengendalikan api; dan Ben Grimm berubah menjadi makhluk super kuat. Bersama-sama, "Fantastic Four" ini sekarang harus menggagalkan rencana jahat Dr. Doom dan menyelamatkan dunia dari kehancuran.