Wanneer de muzikanten Joe en Jerry per ongeluk getuigen zijn van een schietpartij onder criminelen, springen zij snel op een trein naar Florida, vermomd als Josephine en Daphne, de nieuwste leden van een meisjes jazz band.
Een playboy-componist Brad Allen en een interieur-ontwerpster Jan Morrow moeten dezelfde telefoonlijn delen. Natuurlijk horen ze 'toevallig' elkaars gesprekken en krijgen voor dat ze elkaar gezien hebben al een hekel aan elkaar.
Bij een van zijn vele bezoeken aan zijn dokter denkt hypochonder George Kimball dat hij binnen twee weken dood zal gaan. Hij wil voor zijn vrouw Judy zorgen, vertelt haar niets, en probeert een nieuwe man voor haar te regelen. Wanneer hij het uiteindelijk vertelt gelooft ze hem niet en vindt het gewoon een flauw smoesje om haar te dumpen.
Vier vrienden besluiten na een feestje een pact te sluiten: ze zullen er alle vier alles aan doen om nog voor ze gaan studeren hun maagdelijkheid te verliezen. Het eindbal is natuurlijk de laatste kans voor de jongens. Terwijl het feest steeds dichterbij komt doen de jongens er alles aan om te scoren.
Zack (Seth Rogen) en Miri (Elizabeth Banks) zijn twee vrienden met flinke geldproblemen. Op een dag komen ze echter tot een plan om deze geldproblemen tot het verleden te laten behoren; ze gaan een pornofilm maken. Maar zodra het duo begint met filmen, komen ze tot de ontdekking dat ze toch meer voor elkaar voelen dan ze in eerste instantie dachten.
De jongens uit deel één hebben inmiddels een jaar studie achter de rug, en komen elkaar weer tegen. Nadia komt Jim opzoeken, maar hij is bang dat hij seksueel gezien nog steeds niet helemaal klaar is voor haar. Hij besluit Michelle weer op te zoeken, in de hoop zo nog het één en ander te leren.
Een nacht van verleidingspoging wordt teruggeroepen vanuit het perspectief van de vrouw, de man, een wellustige portier en een psychoanalyticus.
Drie studenten worden ten onrechte beschuldigd van het verduisteren van geld dat voor hun studentenhuis bedoeld was, en worden er uit geschopt. Om hun onschuld te bewijzen moeten de drie zich verkleden als vrouw. Langzaam realiseren ze zich hoe slecht ze vrouwen al hun hele leven behandelen.
De 28-jarige Matt Sullivan maakt een seksuele crisis door. Hij heeft het ene avontuurtje na het andere, maar is ten prooi gevallen aan angstaanvallen. Hij denkt dat dit te wijten is aan zijn te actieve seksuele leven. Daarom besluit hij een kuisheidsgelofte af te leggen: 40 dagen en 40 nachten onthoudt hij zich van alle seksuele activiteiten. En het lijkt hem te lukken. Matt bruist van energie en heeft zijn driften onder controle. Tot hij op een dag Erica ontmoet.