En ensom rejsende fra år 2035 skal løse en gåde, der kan redde hans folk. men den kan også føre ham til afgrunden af sindssyge. Efter at det meste af verdens befolkning er blevet udslettet af en dræbervirus, må de overlevende bo i små samfund under jorden. Cole 'melder sig frivilligt' til at rejse tilbage til fortiden for at skaffe en ren virusprøve, så man kan fremstille en kur. Undervejs møder han den smukke psykiater og den næsten sindssyge. Men tiden er kort, mens Cole leder efter The Army of the 12 Monkeys, en yderliggående gruppe med forbindelse til den dødelige sygdom.

Parry (Robin Williams) er en hjemløs professor, der lever i en fantasiverden af slotte, røde riddere og kvinder i nød. Jack (Jeff Bridges) er New Yorks berømte radiovært, der en dag giver dårlige råd til en forstyrret lytter, hvilket får tragiske, katastrofale konsekvenser. Fattig og uden fremtid ser det håbløst ud for Jack, indtil han møder sin redningsmand - Parry.

En ung norsk kvinde flytter til Oslo og forelsker sig i sin smukke kvindelige klassekammerat. Næsten samtidig begynder hun at lægge mærke til sin gryende forbindelse og uforklarlige med overnaturlige fænomener.