Betty (Naomi Watts), seorang calon aktris yang ceria dan berbakat tiba di Los Angeles dan menemukan seorang perempuan misterius Rita (Laura Harring) - yang mengalami amnesia akibat kecelakaan yang terjadi di Mulholland Drive. Betty kemudian membantu Rita untuk mencari tahu siapa dirinya dan apa yang terjadi.

Pembunuhan di Museum Louvre Paris dan petunjuk samar di beberapa lukisan Leonardo da Vinci yang paling terkenal mengarah pada penemuan misteri keagamaan. Selama 2.000 tahun, sebuah perkumpulan rahasia menjaga ketat informasi yang – jika terungkap – dapat mengguncang fondasi dasar Kekristenan.