Melvin Udall woont in hartje Manhattan. Zijn dagelijks leven is een opeenhoping van gewoontes en dwangneuroses en als dit verstoord wordt raakt hij in paniek. Als hij op een dag door een andere serveerster wordt bediend en hij de zorg krijgt over het hondje van de buren waar hij een hekel aan heeft, stort zijn geordende leven ineen.
Drie showgirls - twee travestieten en één transseksueel- uit Sydney zijn het leven in de grote stad beu. Het drietal besluit een uitnodiging aan te nemen voor een optreden in Alice Springs, midden in de woestijn. In hun oude bus, Priscilla gedoopt, beginnen zij aan een reis vol komische, bizarre en gevaarlijke avonturen.
De schuchtere New Yorker Gabriel is homo, maar wil niet met de stereotype gayscene geïdentificeerd worden. Als hij op een avond per toeval in een homoclub belandt, valt zijn oog op Mark, de go-go-danser van de club. De twee willen graag het bed delen maar hebben grote moeite een plek te vinden in de wereldstad om dit te verwezenlijken.
Na haar zoveelste relationele tegenslag gaat Abby uithuilen bij haar homoseksuele, allerbeste vriend Robert. Hij vangt haar zo goed op dat ze in elkaars armen de nacht doorbrengen. Met alle gevolgen vandien, want na enige tijd blijkt Abby zwanger te zijn. Vastbesloten het kind te houden, regelen ze een soort van co-ouderschap, dat perfect blijkt te zijn. Maar op de dag dat Abby de liefdevolle Ben ontmoet en gaat beseffen dat er meer bestaat dan vriendschap alleen, beginnen de problemen.