Den tyndhårede mand Wilson (Woody Harrelson) har midtlivskrise. Han er fraskilt, ensom og neurotisk - men også ekstremt ærlig om sine problemer. Hans liv tager en drejning, da han finder sammen med sin ekskone Pippi (Laura Dern) igen og opdager, at han har en teenagedatter ved navn Claire (Isabella Amara), som han aldrig har mødt. Han forsøger at tage kontakten til hende på sin egen besynderlige måde. Filmen bygger på en tegneserie af Daniel Clowes, der også har lavet tegneserien 'Ghost World', som er blevet filmatiseret med stor succes.
Under en kampagneturné falder USA's præsident om , ramt af en bedøvelsespil med en genmanipuleret variant af det frygtede Ebola virus. Attentatmændene kræver en svimlende sum for vaccinen, men USA's regering forhandler ikke med terrorister. Længe kæmper lægerne en desperat kamp, men Ebola-virusset muterer og når sin ultimative dødbringende luftbårne form og spreder sig med præsidentens vejrtrækninger. Uden vaccine er der kun én ting, der stopper de løbske dræberceller. Ild. Præsidenten er tvunget til at beordre de væbnede styrker til at udslette hele byen – dermed underskriver han sin egen dødsdom…