El detectiu John Hobbes està convençut que després de l'execució de l'assassí en sèrie Edgar Reese s'han acabat els problemes. Però quan la gent que coneix comença a cantar la mateixa cançó que Reese va cantar durant la seva execució, Hobbes se n'adona que potser després dels crims es trobi l'àngel caigut Azazel, que va ser condemnat a vagar sense cos per la Terra i ha prendre els cossos d'altres persones.

La infantesa de Lawrence Talbot va quedar marcada per la traumàtica mort del seu pare. Lawrence va marxar del seu poble i va trigar molts anys a recuperar-se de la pèrdua. Un dia, la promesa del seu germà va a buscar-lo perquè l'ajudi. El seu germà ha desaparegut misteriosament. Lawrence torna a casa i s'assabenta que hi ha hagut tot un seguit de morts brutals. La llegenda del lloc parla d'homes llop...

L'any 1818 la família Bell comença a percebre fenòmens estranys. Al principi són petits sorolls, alguna respiració i alguns passos; però amb el temps, la intensitat d'aquestes manifestacions paranormals augmenta. L'esperit que les produeix es torna agressiu i comença a descarregar ira sobre en John Bell i la seva filla Betsy, víctima d'atacs violents i constants. El 1998 es troba el manuscrit d'un mestre d'escola que havia conviscut amb els Bell, en què s'explica la causa del malefici.

Un equip de filmació de 'National Geographic' és presa com a ostatge per un caçador boig, que els porta en la seva recerca per capturar la serp més gran i mortal del món.