ゲイブはロッキー山脈の仕事に就いていた。ある時、同僚のハルとハルの恋人・サラが山でデートをしている最中にハルが怪我をし、ゲイブが救助に向かう。ゲイブはハルの目の前のサラの救出に失敗しサラを死なせてしまう。以後ハルはゲイブを憎むようになり、同僚の恋人・ジェシーと別れ仕事もやめた。 その後、国際犯罪組織が財務省の紙幣輸送の飛行機を乗っ取り、使用済みの紙幣を強奪を図ったが、手違いから紙幣の入ったスーツケースを雪のロッキー山脈に落としてしまう。

夫の突然の他界に深く悲しみつつ、幼い娘ジュリアとともにニューヨーク行きの航空機に乗り込んだ航空機設計士の女性カイル。くしくもこの機は、彼女自身が設計した最新型の大型旅客機だった。そんな飛行中の機内からジュリアが姿を消してしまう。どういう訳か乗員乗客の誰もがジュリアを覚えておらず、乗客名簿にすらジュリアの名前はない。周囲から精神状態をいぶかしむ声も上がる中、カイルは必死にジュリアの姿を求める。

秘密諜報員たちの個人情報漏えいにより、それまで辛酸をなめていたマックスウェル・スマートに、ついに表舞台でテロリスト集団と対決するチャンスが到来する。

ダイビング中に伝説の沈没船を発見したジャレット（ポール・ウォーカー）は、恋人のサム（ジェシカ・アルバ）とともに船の中にあるとされる金塊を手に入れようと計画を立てる。

小型飛行機との衝突によってコックピットが破損し操縦不能に陥ってしまった大型旅客機の恐怖と決死の救出劇を描いた、「大空港」に次ぐ航空パニック・シリーズ第2弾。