Hollywood, 1927. På film og i pressens historier elsker Don og Lina hinanden, men han er dødtræt af den selvoptagede og underfrankerede primadonna. Talefilmen er ved at afløse stumfilmen, og feterede stjernepar må omstille sig til de nye forhold. Don er oprindelig sanger, så han klarer sig, mens Lina en stemme så skinger, at et testpublikum får deres livs grin. Derfor lader man den unge håbefulde Kathy lægge stemme til Linas figur, og snart får Don lyst til at synge og danse, selvom det øser ned.

Den unge engelske digter Christian ankommer i 1899 til Paris og forelsker sig stormende i en af natklubben Moulin Rouge's kurtisaner, den smukke Satine. Hun efterstræbes også af natklubejeren Hertugen. Mod alle odds forsøger Satine og Christian at blive sammen, men en kraft, som ikke engang kærlighed kan overvinde, truer Satine.

USA, begyndelsen af 1900-tallet. Bankmanden Alonzo Smith planlægger er flytte hele sin familie fra St. Louis i sydstaterne til New York, fordi han har fået et nyt job. De fire døtre er imidlertid stærke modstandere af dette, da St. Louis med den forestående verdensudstilling står for at blive verdens centrum. Esther er desuden blevet forelsket i nabodrengen John Truett.

To ulve med vidt forskellige temperamenter har hovedrollerne i denne Crest Animation produktion, der i virkeligheden er en slags road movie, dog uden indlagt køretøj. Alfa-ulven Humphrey og Omega-ulvinden Kate, med stemmer af Justin Long og Hayden Panettiere, transporteres tværs over kontinentet og må nu sammen finde vejen tilbage for at forenes med deres kobbel. De er enige om, at de intet som helst har til fælles, men er det nu også sandt?