Iført sorte habitter og solbriller ligner brødrene Jake og Elwood Blues ikke Guds bedste børn. Men faktisk er brødrene ude i en hellig mission: at skaffe penge til det børnehjem, de er vokset op på. Til det formål går de i gang med at samle deres gamle soulband. Undervejs lægger de sig ud med både country- & western-folk og lokale nazister i en fræsende jagt, der lægger næsten det ganske Chicago i ruiner. Fuld fart på til gyngende soul-musik fra bl.a. James Brown, Ray Charles og Aretha Franklin.

Da Will Ferrells gode ven Harper springer ud som transkvinde, tager de på et roadtrip for at knytte bånd og introducere landet for Harpers sande jeg.

Connie og Carla har siden barnsben drømt om et liv i showbusiness, men trods ihærdige forsøg er de ikke rigtigt slået igennem. Faktisk er det kun blevet til småjobs rundt omkring. Helt galt går det imidlertid, da de bliver vidner til et mord. Af frygt for deres eget liv pakker Connie og Carla deres kjoler og parykker og flygter til Los Angeles, hvor de klædt ud som mænd får hyre som sangerinder på den lokale dragklub! Succesen melder sig hurtigt, men det gør problemerne også! Connie forelsker sig nemlig hals over hoved i Jeff, som tror, hun er mand, mens morderne rykker tættere på.