イラク。アメリカの古生物学者でもあるメリン神父は、古代遺跡の中から悪魔パズズの偶像を発見。それは、不吉な兆候を予感させた…。一方、ワシントンで仮住まいをしている女優クリスの一家に異変が起き始めた。一人娘のリーガンが恫喝的な声色で卑猥な言動を発し、その表情も変貌していく。科学的検査では何ひとつ解明されないどころか、娘の行状が日増しにひどくなっていくことに苦しむクリスは、カラス神父に救いを求めた。悪魔が少女に取り憑いたとしか思えないカラス神父は、教会に悪魔払いを要請。数少ない経験者であるメリンが到着し、ついに壮絶な悪魔払いが始まるのだが…。

ニューヨークのコロンビア大学で超常現象や幽霊・霊体の研究を行っていたピーター・ヴェンクマン博士ら冴えない研究者3人。ある日、一方的に研究費を打ち切られたことをきっかけに借金に借金を重ね、科学的に超常現象全般を扱い幽霊退治を行う会社「ゴーストバスターズ」を開業。当初は資金もなく依頼もゼロに近かったが、とあるホテルでの幽霊退治をきっかけにビジネスは大当たり、メディアや行政からも注目視される。

新居を手に入れたアダムとバーバラの夫婦は、自分たちが事故でもう死んでいることに気付かず、幽霊になったままその家に住み続け、しばらくしてその事実を知る。人間には空家に思えるその家に、オカルト好きの少女リディアら人間の一家が引っ越してくる。アダムたちは一家を脅して家から追い出そうとするが効果はない。アダムたちは呼ばないほうがいいといわれる人間退治が得意なゴースト、ビートルジュースを呼んでしまう。

何一つ不自由のない暮らしで、奨学金も給付され大学に進学。その後も安定した生活を送っていた19歳のエミリー・ローズはある日の晩、大学寮で眠っていたところ奇妙な現象に襲われる。真夜中の午前3時、焦げ臭い匂いで目を覚ました彼女は突如として何かに押さえつけられるようにしてもがき苦しみだしたのだ。 その後、彼女には幻覚、幻聴が起こるようになる。そして遂には発狂してしまう。医学的治療を行なっても治る兆しを一向に見せない彼女は、それらを悪魔の仕業だと確信。地元の地区神父であるムーア神父に助けを求める。神父も事態を重く見て彼女を救うべく、祈りによって悪魔との対決を試みた。しかし結果は失敗。エミリーは死亡してしまう。 悪魔の存在は信じられることなく、エミリーの死亡はムーア神父によるものと疑いをかけられてしまい、神父は裁判で裁かれることになる。弁護士のエリンはそんなムーア神父を救うべく奔走する。

ローズとクリストファーは、娘・シャロンの奇妙な言動に悩んでいた。ローズは、しばしば情緒不安定に陥り、何かに取り憑かれたかのように「サイレントヒル…」と謎のうめき声を発する娘に心を痛め、サイレントヒルという街が実在することを知り、治療のためにシャロンを連れてそこを訪ねることにする。しかし、サイレントヒルは30年前の大火によって多数の人々が死亡した忌まわしい場所であり、今では誰も近付かない廃墟と化した街であった。途中、女児誘拐犯と勘違いされて女性警官に追われるものの、二人とも帰り道が突如切れ無くなった街に取り残され、シャロンも後部座席から消えており、捜索、他の住人への聞き取りなど進めていくが不思議な現象に巻き込まれてゆく。

強盗に殺された父の死に責任を感じ、立ち直れずにいた青年トビー。彼は無人島で3泊を過ごす更生プログラムに参加する。それはサバイバルを通じて自分を見つめ直し、生きる意志を取り戻すというものだったが、程なく、彼は無人のはずの島でひとりの少女と遭遇する。その少女マデリンは、母親によって半ば閉じ込められるようにこの島に住まわされているらしい。トビーは迎えが来次第彼女を連れて島を出ようとする。