Parker mengalami krisis identitas yang besar. Lelah menjadi Spider-Man, ia memutuskan untuk mengesampingkan alter ego superhero-nya, yang membuat kota menderita akibat pembantaian yang ditinggalkan oleh Doc Ock yang jahat. Sementara itu, Parker masih belum bisa menunjukkan perasaannya kepada Mary Jane Watson, seorang gadis yang dicintainya sejak kecil. Kemarahan tertentu mulai muncul dalam diri sahabatnya, Harry Osborn...

Spider-Man yang tampaknya tak terkalahkan menghadapi sekelompok penjahat baru—termasuk Sandman yang bisa berubah bentuk. Sementara kekuatan super Spider-Man diubah oleh organisme asing, alter egonya, Peter Parker, berhadapan dengan musuh bebuyutannya Eddie Brock dan juga terjebak dalam cinta segitiga.