本作は『ソウ』(04)と『ソウ２』(05)の間に起こった出来事を描く一作。前作『スパイラル：ソウ オールリセット』(21)にはシリーズのアイコンである殺人鬼“ジグソウ”が登場しなかったが、今作ではファンの期待に応えて（？）シリーズに復活。 末期がんで余命わずかのジョン・クレイマー（ジグソウ）が実験的な治療を受けるためにメキシコに向かうが、その治療が詐欺だと知り、詐欺師や加担した医師たちに死のゲームを仕掛けていく。

森と畑に囲まれた田舎の一軒家で母親の帰りを待つ9歳の双子の兄弟。ところが、帰ってきた母親は顔の整形手術を受けており、頭部が包帯でぐるぐる巻きになっていた。さらに性格まで別人のように冷たくなってしまい、兄弟は本当に自分たちの母親なのか疑いを抱くように。そして正体を暴くべく彼女を試しはじめるが、その行為は次第にエスカレートしていく。

何者かによって8歳の愛娘を殺された父、アルベール・バシュレ（ダミアン・ボナール）。偶然出会った精神科医の新島小夜子（柴咲コウ）の協力を得て、犯人を突き止め復讐することを生きがいに、殺意を燃やす。“誰に、なぜ、娘は殺されたのか”。とある財団の関係者たちを2人で拉致していく中で、次第に明らかになっていく真相。　“必ずこの手で犯人に報いを——”　その先に待っているのは、人の道か、蛇の道か。