De jonge Johnny Saxby runt de boerderij van zijn zieke vader in Yorkshire, Engeland. De communicatie tussen vader en zoon weerspiegelt hun negatieve leef- en werkomstandigheden. De uitingen van de vader beperken zich meestal tot bondige kritiek op zijn zoon.
Een rijke reclame-man van middelbare leeftijd begint aan een reis door een buitenwijk naar zijn eigen huis. Hij reist van huis naar huis en in het bijzonder: van zwembad naar zwembad. Overal waar hij stopt komt hij in aanraking met een incident uit zijn verleden.
Rémy en Mélanie wonen naast elkaar in Parijs, maar hebben elkaar nog nooit ontmoet. De twee dertigjarige Parijzenaars zoeken online naar connecties, maar hebben nooit veel succes. Terwijl ze dieper in eenzaamheid en depressie vervallen, besluiten beiden om reguliere therapie te gaan volgen. Met de hulp van hun therapeuten ontdekken ze de echte wortels van hun problemen, en ontdekken ze dat de verbinding waar ze allebei naar op zoek waren veel dichterbij is dan ze dachten.
De twee oude vrienden Mark (Daniel London) en Kurt (Will Oldham) komen samen voor een kampeeruitje en om de heetwaterbronnen in de bergen in Portland te bezoeken. Kurt is degene die nog steeds doet waar hij zin in heeft, terwijl de serieuzere Mark een relatie heeft en met zijn vriendin een kind verwacht. Onderweg praten ze over vroeger en nu, maar er lijkt iets veranderd te zijn tussen de twee...
Larry (Steve Martin) is schrijver voor een wenskaartenbedrijf. Op een dag verliest hij zijn vriendin, huis en uiteindelijk zijn baan; hij wordt de lonely guy, de eenzame man. Wanneer Larry met zijn koffers op straat staat ontmoet hij Warren (Charles Grodin), ook een eenzame man. Hij merkt tot zijn vreugde dat hij niet de enige is in New York. Eenzame mannen blijken elkaar te herkennen en advies en steun te geven. Larry schrijft een Lonely Guy Gids en er is zelfs een winkel voor eenzamen, waar ze bijvoorbeeld kartonnen vrienden kunnen huren.
De extravagante transseksueel 'Busty Rusty' en de gepensioneerde politieagent Walt Koontz wonen in hetzelfde appartementsgebouw in New York pal tegenover elkaar. De ultramannelijke oud-agent ergert zich dood aan die vent in zijn jurk met zijn zingende vriendenclubje, dat bestaat uit al even extraverte verkleednichten. Door een beroerte getroffen, raad een arts Koontz aan om zanglessen te nemen, zodat zijn spraakvermogen weer hersteld wordt. De enige zangleraar die dichtbij woont, is de door hem zo gehate zingende buurman.
De automagnaat Ben (Michael Douglas) krijgt slecht nieuws te horen over zijn gezondheid en verlaat hierdoor zijn vrouw. Hij besluit met alles en iedereen het bed in te duiken en krijgt het zelfs zover om zijn autobedrijf naar de knoppen te helpen. Deze gebeurtenissen zorgen ervoor dat Ben uiteindelijk een road-trip maakt, waar hij al snel een oude bekende tegen komt; zijn oude universiteitsmaatje. Samen proberen ze Ben's leven weer op de rails te krijgen.
Jeremiah heeft een miserabele jeugd. Hij gaat van het ene na het andere pleeggezin. Zijn labiele moeder (Argento) weet hem hieruit te krijgen en ontfermt zich over hem. Ze komen terecht in een spiraal van tegenspoed.
De jonge Nina, een intelligent en getalenteerd striptekenares, heeft een dag-/nachttaak aan het aflopen van hippe feestjes en het bij elkaar scharrelen van geld om haar levensstijl te financieren.