Durant més de dos-cents anys sembla que una maledicció ha caigut sobre l'aristocràtica família dels Baskerville. Quan Sir Charles és mort en estranyes circumstàncies, el llegendari Sherlock Holmes i el seu company Watson comencen a investigar i arriben a la conclusió que la propera víctima serà Sir Henry, l'únic membre viu de la família i, per tant, l'hereu universal de la fortuna dels Baskerville.

El detectiu Sherlock Holmes (Basil Rathbone) encara el seu desafiament més gran quan el geni del mal, el professor Moriarty (George Zucco), planeja robar ni més ni menys que les joies de la corona.

El film està ambientat al 1947, amb un Holmes ja molt gran i retirat. El detectiu acaba de tornar d'un viatge al Japó per trobar una planta de qualitats reconstituents. Un cop és a casa seva, al costat del mar, es dedica a ocupar-se de les abelles i posar ordre a un cas que no ha deixat de preocupar-lo els últims anys. Holmes torna a revisar les circumstàncies del cas amb l'ajut de Roger, el fill petit de la seva majordoma.

El novembre de 1903, dones joves estan sent assassinades a Londres, cadascuna amb una mitja de seda a la gola. Watson demana ajuda al retirat i desencantat Holmes, que determina que les víctimes són dones ben nascudes, no prostitutes. Les proves trobades inclouen una empremta dactilar i una mitja de seda extreta de l'esòfag d'una víctima. Sembla que l'assassí té un fetitxe amb els peus.