Als de kroonprins van Oostenrijk dood wordt aangetroffen, wijst alles erop dat het om een zelfmoord gaat, aldus inspecteur Lestrade. Maar volgens Sherlock Holmes is de prins vermoord, en die moord is slechts één deeltje van een onheilspellende puzzel, bedacht door Professor Moriarty. Een spoor van aanwijzingen brengt Holmes in een ondergrondse herensociëteit, waar hij en zijn broer Mycroft het glas heffen op Dr. Watson, om zijn laatste avond als vrijgezel te vieren. In die club maakt Holmes kennis met Sim, een waarzegster die veel meer ziet dan ze vertelt. Omdat ze ook meer weet van de moord op de prins, dreigt zij het volgende slachtoffer van de moordenaar te worden.
In zijn beroemdste verhaal wordt Sherlock Holmes geroepen bij de moord op Sir Charles Baskerville. Naast zijn ontzielde lichaam zijn sporen van een reusachtige hond te zien. De erfgenaam van Sir Charles is Henry Baskerville. Al bij zijn reis naar zijn erfgoed in Dartmoor overkomen hem uiterst vreemde zaken. Holmes en zijn assistent dr. Watson staan voor een raadsel. De oplossing daarvan brengt hen in griezelige situaties en groot gevaar....
De predikant van Lamberley vraagt Holmes onderzoek uit te voeren naar de dood van verschilende dorpelingen. Het gerucht doet de ronde dat er in het dorp onlangs een afstammeling van vampieren is komen wonen. Desondanks probeert Holmes het hoofd koel te houden en een rationele verklaring te vinden.
Rio de Janeiro, 1886. Een kostbare Stradivarius-viool, geschonken aan keizer Dom Pedro II, wordt gestolen. Sherlock Holmes en Dr. Watson worden geroepen om de zaak op te lossen.
Londen, 1891. Sherlock Holmes en zijn assistent Watson reizen voor een belangrijke zaak naar het buitenland. Vóór hij vertrekt, belast de beroemde detective zijn jongere broer Sigerson met een chantagezaak. Operazangeres Jenny Hill is het slachtoffer van afpersers. Sigi krijgt een assistent om de zaak op te lossen: sergeant Orville Sacker van Scotland Yard, een man met een 'fotografisch gehoor'. Jenny vertelt Sigi dat een collega-operazanger, Gambetti, ermee dreigt met compromitterende brieven voor de dag te komen, tenzij ze hem vertrouwelijke documenten van haar vader bezorgt.
De plaats van het misdrijf is Whitechapel, dezelfde Londense wijk die berucht is vanwege de recente aanvallen van Jack the Ripper. Drie monniken worden dood aangetroffen, de schijnbare slachtoffers van een vampier. Nu is iemand anders uit op bloed. Of is het iets anders? Terwijl bizarre gebeurtenissen zich ontvouwen, wordt het antwoord aan Sherlock Holmes en Dr. Watson overgelaten.
Wanneer een edelman wordt bedreigd door een familie vloek op zijn nieuw geërfde landgoed, wordt Sherlock Holmes ingehuurd om dit te onderzoeken.
Nadat haar zus onder mysterieuze omstandigheden is overleden, zoekt een jonge erfgename de hulp van Holmes wanneer ze zich bedreigd voelt door haar brutale stiefvader.