Elät vain kerran, joten mikset lähtisi tyylillä? Näin päättelevät kaksi sairaalan syöpäosaston huonekaveria, kiivasluonteinen miljardööri ja oppinut mekaanikko, kun he vastaanottavat huonot uutiset. He laativat "tyhjänpotkaisulistan" asioista, joita he haluavat tehdä, ennen kuin potkaisevat tyhjää - ja suunnistavat elämänsä suurimpaan seikkailuun maailman ympäri. Laskuvarjohypyt? Tehty. Shelby Mustangilla kilparadan ajaminen? Tehty. Kheopsin pyramidin tuijottelu? Tehty. Ilon löytäminen elämästä, ennen kuin on liian myöhäistä? Tehty!
40-vuotias Andy Stitzer on tehnyt elämässään yhtä ja toista. Hänellä on mukava työ kodinkoneliikkeessä, kodikas asunto sekä upea kokoelma toimintafiguureja ja sarjakuvia. On vain yksi elämänalue, jolla hän ei vielä ole oikein kunnostautunut? Andy ei ole koskaan harrastanut seksiä... ei edes vahingossa. No, onko se nyt niin iso juttu? Andyn työtovereiden mielestä ainakin on. Vaikka he pitävätkin Andya hieman omituisena, he ottavat tämän ongelman ratkaisemisen vastuulleen. Mikään ei tunnu kuitenkaan auttavan kunnes Andy tapaa Trishin, 40-vuotiaan kolmen lapsen äidin. Ystävät innostuvat Andyn uudesta mahdollisuudesta, kunnes kuulevat rakastavaisten erikoisjärjestelystä!
Vastanaineiden Carlin ja Mollyn elämään tupsahtaa Carlin lapsuudenkaveri Dupree, joka pistää pariskunnan elämän sekaisin.