Leonard és un investigador d'una agència d'assegurances que té la memòria irremissiblement danyada per culpa d'un cop al cap sofert en intentar evitar l'assassinat de la seva dona, aquest és l'últim fet que recorda del passat. Per culpa del cop ha perdut la memòria recent, és a dir, els fets quotidians desapareixen de la seva ment en uns minuts. Així doncs, per investigar i venjar l'assassinat de la seva esposa ha de recórrer a l'ajuda d'una càmera instantània i a les notes tatuades en el seu cos.

A Londres, Anna (Naomi Watts), una llevadora que treballa en un hospital, decideix investigar la identitat d'una adolescent que mor al parir. I a partir del diari que va deixar escrit en rus, descobreix una perillosa banda mafiosa russa. En aquesta banda, l'enigmàtic xofer Nikolai (Viggo Mortensen) es veu enxampat entre la lleialtat al grup mafiós i l'amor per Anna.

Quan Fred Flarsky (Seth Rogen) es retroba inesperadament amb el primer amor de la seva vida, que ara és una de les dones més influents del món, Charlotte Field (Charlize Theron), aconsegueix cridar la seva atenció gràcies al seu sentit peculiar de l'humor i al seu visió idealista del món i de la política. Mentre es prepara per aspirar a la presidència del país, Charlotte contracta Fred perquè sigui l'encarregat d'escriure els seus discursos. Tot i això, Fred es trobarà com un peix fora de l'aigua a l'equip d'elit de Charlotte.

La vida en una illa al sud del Pacífic és gairebé perfecta per a dos amics ja retirats de l'exèrcit: passen el seu temps a la taverna, lloc on discuteixen, barallen i s'alliberen de la monotonia de la vida tropical. I a aquest autèntic paradís arriba una estirada bostoniana que busca el seu pare.