Het Amerika van de depressie, 1936. Moses Pray woont de begrafenis bij van één van zijn vriendinnen. De buren van de overledene vragen hem om het 9-jarig dochtertje Addie naar Missouri te brengen, waar haar tante woont.
Een racer moet binnen 28 uur een illegale vracht bier van Texas naar Atlanta rijden en neemt tegelijk een bruid mee die is weggelopen van het altaar.
Harold en Kumar zijn twee vrienden en wonen samen op kamers. Na een vermoeiende week werken en een mislukte sollicitatie eindigen de twee op vrijdagavond blowend op de bank. Opeens krijgen ze enorme zin in een hamburger van White Castle. Ze moeten en zullen die avond een hamburger eten van White Castle.
Een groep vrienden van middelbare leeftijd met een doorsnee leventje brengt hun vrije tijd door met het rijden op hun stoere 'bikes' en het zich identificeren met de wereld van de échte motorrijders. Wanneer ze op een reisje per motor in New Mexico belanden en het daar aan de stok krijgen met de bende Del Fuegos, wordt het opeens allemaal een stuk minder leuk.