Bølgerne går højt i bedstemors hus og politiet bliver tilkaldt. Politiet har svært ved at finde hoved og hale i husspektaklet, der blandt andet involverer en ældre dame, en ulv og en pige, der alle har hver sin udgave af historien, og hvad der gik forud.

Forladt af kæresten tager en modløs mand på rygsækrejse med sin muntre ven i Oregon, hvor de møder eklektiske rejsende og en sulten ulv.

Tammy bliver fyret fra sit job og opdager, at hendes mand er hende utro på sammen dag. For at komme væk fra det hele tager hun på en road trip med sin bedstemor Pearl (Susan Sarandon). Tammy opdager dog snart, at Pearl er en stordrikkende hvirvelvind, der bander og svovler og får dem rodet ind alle mulige og umulige situationer.